Relationship between methylome and transcriptome in patients with nonalcoholic fatty liver disease

doi:10.1053/j.gastro.2013.07.047

比较研究

.2013年11月；145(5):1076-87.

doi:10.1053/j.gastro.2013.07.047。 Epub 2013年7月31日。

非酒精性脂肪性肝病患者甲基组与转录组的关系

苏珊·K·墨菲¹, 杨贤娜（Hyua Yang）, 辛西娅·莫伊兰, 赫伯特·庞（Herbert Pang）, 安德鲁·德林格, Manal F阿卜杜勒马利克, 梅兰妮·加勒特, 艾莉森·阿什利-科赫, 铃木雅子, 汉斯·蒂尔曼, 迈克尔·A·豪泽, 安娜·梅·迪尔

附属公司

PMID： 23916847
PMCID公司：项目经理3805742
内政部： 10.1053/j.gastro.2013.07.047

比较研究

非酒精性脂肪性肝病患者甲基组与转录组的关系

苏珊·K·墨菲等。胃肠病学. 2013年11月.

.2013年11月；145(5):1076-87.

doi:10.1053/j.gastro.2013.07.047。 Epub 2013年7月31日。

作者

苏珊·K·墨菲¹, 杨贤娜（Hyua Yang）, 辛西娅·莫依兰, 赫伯特·庞（Herbert Pang）, 安德鲁·德林格, Manal F阿卜杜勒马利克, 梅兰妮·加勒特, 艾莉森·阿什利-科赫, 铃木雅子, 汉斯·蒂尔曼, 迈克尔·A·豪泽, 安娜·梅·迪尔

附属

¹北卡罗来纳州达勒姆杜克大学妇产科。

PMID： 23916847
PMCID公司：项目经理3805742
内政部： 10.1053/j.gastro.2013.07.047

摘要

背景和目标：肝硬化和肝癌是晚期非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的潜在后果。目前尚不清楚哪些因素决定患者是否会发展为晚期或轻度NAFLD，从而限制了临床后遗症出现之前的非侵入性诊断和治疗。我们研究了DNA甲基化谱是否可以区分轻度疾病患者和晚期NAFLD患者，以及这些模式与肝脏基因表达的功能关系。

方法：我们收集了来自活检证实的NAFLD患者的冷冻肝活检和临床数据（发现队列中56例，复制队列中34例）。根据纤维化组织学严重程度将样本分为两组：F0-1（轻度）和F3-4（晚期）。测定DNA甲基化谱，并与来自相同活检的基因表达数据相结合；在发现和复制队列的亚群中验证了差异甲基化。然后我们分析了甲基组和转录组之间的相互作用。

结果：根据活检分析，轻度或晚期纤维化患者的临床特征没有差异。晚期与轻度NAFLD患者中有69247个差异甲基化的CpG位点（76%低甲基化，24%高甲基化）（P<0.05）。成纤维细胞生长因子受体2、蛋氨酸腺苷甲基转移酶1A和半胱氨酸蛋白酶1的甲基化通过亚硫酸氢盐焦磷酸测序进行了验证，并在复制队列中重现了这些结果。甲基化与7%差异甲基化CpG位点的基因转录水平相关，表明差异甲基化导致表达差异。在患有晚期NAFLD的样本中，许多组织修复基因被低甲基化和过度表达，某些代谢途径（包括1-碳代谢）中的基因被高甲基化和低表达。

结论：甲基化的功能相关差异可以区分晚期和轻度NAFLD患者。调节脂肪性肝炎、纤维化和致癌等过程的基因甲基化改变表明DNA甲基化在NAFLD进展中的作用。

关键词：（GEx）；AHCY；ALDH1L1；体重指数；CASP1；CGI；CpG群岛；DM；DNA甲基化；FGFR2；基因表达；MAT1A；MTHFD；微阵列；NAFLD；NASH；TSS；UTR；腺苷同型半胱氨酸；醛脱氢酶1家族，L1成员；体质指数；半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶1；差异甲基化；成纤维细胞生长因子受体2；基因表达；蛋氨酸腺苷甲基转移酶1A；亚甲基四氢叶酸脱氢酶2；非酒精性脂肪肝；非酒精性脂肪性肝炎；转录起始位点；非翻译区域。

PubMed免责声明

数字

**图1。NAFLD中与转录起始位点（TSS）和CGI相关的甲基化模式**
（A）女性NAFLD患者肝组织中常染色体（实线）和X染色体甲基化的中位数（虚线）是与TSS（左）或CGI（右）距离的函数。（B）探针显示轻度和晚期NAFLD之间甲基化的显著差异是与TSS和CGI（包括非促性腺激素和启动子CGI）之间距离的函数。蓝线，p<0.05；红线q<.05。（C）与TSS和启动子CGI的距离相关的轻度和晚期NAFLD中非CGI探针的甲基化具有显著差异。蓝线，p<0.05；红线q<.05。

**图2。甲基化和与基因组结构相关的基因表达模式**
轻度和晚期NAFLD的甲基化（左）和基因表达（右）水平分布在基因间（A）、“宽”启动子区（TSS的−2kbp至+25bp）（B）、“窄”启动子区域（TSS−500bp至+25bps）（C）、5′UTR（D）、编码区（E）和3′UTR。蓝色，轻度NAFLD；红色，晚期NAFLD。基因表达：蓝色和红色，低甲基化（<10^第个分位数）分别用于轻度和晚期NAFLD；绿色和黑色，高甲基化（>90^第个分位数）分别用于轻度和晚期NAFLD。

**图3。CpG甲基化与基因表达的关系**
显示了轻度（开放符号）和晚期（填充符号）NAFLD病例的数据，以及三个代表性基因的趋势线：*MTHFD2型*（图A；斯皮尔曼r=−.33，p=.03），*AHCY公司*（面板B；r=−.48，p=.0008）和*材料1A*（面板C；r=−.49；p=.0006）。

**图4。Infinium HumanMethylation450微珠芯片检测到甲基化的焦深测序验证**
使用非甲基化和甲基化基因组DNA的混合物评估分析性能*FGFR2型*（A），*材料1a*（B）和*CASP1公司*（C） ●●●●。甲基化水平的焦磷酸测序验证*FGFR2型*（D），*材料1A*（E）和*CASP1公司*（F）被Infinium芯片检测到。

**图5。复制队列中NAFLD差异甲基化的独立确认**
的焦深测序*FGFR2型*（A），*材料1A*（B）和*CASP1公司*（C）在复制队列中使用图4所示的分析。15例晚期NAFLD患者中有2例DNA不足。显示了非参数学生t检验的p值。

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中的注释

NAFLD：分析NAFLD——肝脏基因表达和DNA甲基化模式以表征疾病严重程度。
雷·K。雷·K。 Nat Rev胃肠肝素。2013年10月；10(10):565. doi:10.1038/nrgool.2013.161。Epub 2013年8月20日。 Nat Rev胃肠肝素。2013 PMID：23958603 没有可用的摘要。

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1. Bian EB，Huang C，Ma TT，等。DNMT1介导的PTEN高甲基化导致大鼠肝星状细胞活化和肝纤维化。毒理学应用药理学。2012;264:13–22.-公共医学
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[7] Mudd SH.遗传性和非遗传性高蛋氨酸血症：综述。美国医学遗传学杂志。2011;157:3–32.-公共医学

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