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.2013年8月26日；210(9):1695-710.
doi:10.1084/jem.20130579。 Epub 2013年7月29日。

肿瘤浸润调节性T细胞的Fc依赖性缺失共同定义了抗CTLA-4治疗黑色素瘤的疗效

泰勒·R·辛普森 1, 李福斌, 威尔比·蒙塔尔沃·奥尔蒂斯, 曼努埃尔·A·塞普尔维达, 凯瑟琳·伯格霍夫, 弗雷德里克·阿尔塞, 克莱尔·罗迪, 杰克·Y·亨利, Hideo Yagita公司, 杰德·德·沃尔乔克, 卡尔·S·佩格斯, 杰弗里·拉威奇, 詹姆斯·帕利森, 塞尔吉奥·奎萨达
附属公司

肿瘤浸润调节性T细胞的Fc依赖性缺失共同定义了抗CTLA-4治疗黑色素瘤的疗效

泰勒·R·辛普森等。 实验医学杂志. .

摘要

针对细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）（T淋巴细胞表达的抑制性受体）的单克隆抗体治疗已成为治疗转移性黑色素瘤的有效疗法。尽管存在争议，但目前的模型支持一种活性机制，包括阻断CTLA-4对效应（T eff）和调节（T reg）T细胞的抑制活性，从而增强抗肿瘤效应T细胞活性，从而诱导肿瘤退行。然而，我们证明，T调节细胞室上的抗CTLA-4抗体的活性是通过肿瘤病灶内T调节细胞的选择性耗竭介导的。重要的是，T reg细胞的耗竭依赖于肿瘤微环境中表达Fcγ受体的巨噬细胞的存在，这表明T reg的细胞以反式方式耗竭，这与环境有关。我们的研究结果揭示了对基于抗CTLA-4的癌症免疫疗法活性的进一步机制见解，并说明了局部肿瘤环境的特定特征对基于抗体的免疫调节疗法的最终结果的重要性。

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数字

图1。
图1。
GVAX+α-CTLA-4联合治疗通过CD4保护肿瘤生长+T细胞依赖机制。（A） 小鼠受到10次挑战4B16-BL6在第0天，然后在第3天、第6天和第8天不治疗或使用GVAX、α-CTLA-4或GVAX+α-CTLA-4治疗。结果显示了单个小鼠的肿瘤生长曲线（A）和累积存活率（B）。n个=每组10–25只小鼠，死亡事件对应于肿瘤体积>350 mm三或者老鼠的死。（C） 用5×10攻击小鼠4B16-BL6，第0天，按上述方法治疗。CD4+Foxp3系列−/CD4细胞+Foxp3系列+计算淋巴结与肿瘤的比值。n个=每组8-10只小鼠。**，P<0.01；***，P<0.001。实验重复三次并合并。
图2。
图2。
α-CTLA-4增加肿瘤特异性CD4的数量+T eff和T reg细胞，同时防止肿瘤内T reg细胞积聚。用1.5×10攻击小鼠5B16-BL6第0天，用5×10过户4CD4细胞+CD45.1型+Trp1 T在第3天，并在第3、6和8天用GVAX或GVAX+α-CTLA-4治疗。（A） CD4表达Foxp3+Vβ14+转移前从Trp1 SJL RAG tan小鼠分离的细胞。CD4的（B和C）绝对细胞数和Foxp3表达+CD45.1型+来自淋巴结（B）和肿瘤（C）的Trp1 T细胞。（D） 肿瘤内CD4表达Foxp3+CD45.1型+Trp1 T细胞。按照上述方法对小鼠进行治疗，但也不进行治疗或使用α-CTLA-4单药治疗。n个=每组5只小鼠。*，P<0.05；**，P<0.01；***，P<0.001。实验重复了两次。
图3。
图3。
多个α–CTLA-4克隆减少了肿瘤内Trp1 T调节细胞的数量。如图2所示，用α-CTLA-4克隆4F10、9D9或9H10对小鼠进行治疗。结果显示肿瘤内CD4的绝对细胞数和Foxp3表达+CD45.1型+Trp1 T细胞。n个=每组5只小鼠。*，P<0.05；**，P<0.01；***，P<0.001。实验重复两次。
图4。
图4。
肿瘤特异性T调节细胞迅速被α-CTLA-4从肿瘤中自动清除。（A） 用1.5×10攻击小鼠5B16-BL6第0天，用5×10过户4CD4细胞+CD45.1型+Trp1 T在第3天，并在第3、6和8天用GVAX或GVAX+α-CTLA-4治疗。一些小鼠没有接受进一步治疗，或在第3-10天或仅在第10天接受α-CTLA-4治疗，然后在第11天处死。结果显示肿瘤内CD4的绝对细胞数和Foxp3表达+CD45.1型+Trp1 T细胞。n个=每组9-10只小鼠。（B和C）野生型和CTLA-4-huTg小鼠按照图2所示进行治疗。结果显示肿瘤内CD4的绝对细胞数和Foxp3表达+CD45.1型+Trp1（B）和CD4+CD45.1型−内源性多克隆T细胞（C）。（D） CTLA-4型+/+和CTLA-4−/−将Trp1 T细胞转移到野生型小鼠中，然后按照图2所示进行处理。结果显示肿瘤内CD4的绝对细胞数和Foxp3表达+CD45.1型+Trp1 T细胞。*，P<0.05；**，P<0.01；***，P<0.001。实验重复两次并合并。
图5。
图5。
肿瘤特异性T调节细胞被α-CTLA-4从肿瘤中清除。（A） CD4细胞+GFP公司−细胞是从CD45.1中纯化的FACS+/+B类W公司RAG公司−/−Trp1-Foxp3-GFP小鼠，过继性转移到具有三维已建立肿瘤的小鼠中，并按照图2所示进行治疗。结果显示CD4表达Foxp3+CD45.1型+肿瘤中的Trp1细胞。（B） 用1.5×10攻击小鼠5第0天的B16-BL6，CD25混合物−CD45.1型+/+和CD25+CD45.1型+/−CD45.2型+/−在第3天过继转移Trp1 T细胞，然后按照图2所示对小鼠进行治疗。（顶部）分选CD25的表型−和CD25+混合和转移前的Trp1 T细胞。（底部）肿瘤内CD4的绝对细胞数和CD45.2表达+CD45.1型+Trp1 T细胞。n个=每组5只小鼠。*，P<0.05；**，P<0.01；***，P<0.001。实验重复了两次。
图6。
图6。
肿瘤特异性T reg细胞不被补体、FasL-TRAIL途径或NK/CD8耗尽+T细胞。（A–C）按照图2所示对小鼠进行治疗。结果显示CD4表达Foxp3+CD45.1型+补体C3中的Trp1细胞−/−小鼠（A）、用阻断α-FasL和α-TRAIL抗体治疗的小鼠（B）或用耗尽α-CD8和α-NK1.1抗体治疗的鼠（C）。实验重复了两次。
图7。
图7。
T调节细胞耗竭主要由FcγRIV介导。（A和B）野生型和γ−/−用B16-BL6攻击小鼠，并按图2所示进行治疗。肿瘤内CD4的绝对细胞数和Foxp3表达+CD45.1型+Trp1（A）和CD4+CD45.1型−内源性多克隆T细胞（B）。n个=每组9-10只小鼠。（C） α–CTLA-4克隆9H10与FcγRI、FcγRIII和FcγRIV结合的SPR分析。（D和E）野生型，FcγRIII−/−和FcγRIV−/−用B16-BL6攻击小鼠，并按图2所示进行治疗。肿瘤内CD4的绝对细胞数和Foxp3表达+CD45.1型+Trp1（D）和CD4+CD45.1型−内源性多克隆T细胞（E）。（F） 三个不同的α-CTLA-4克隆（4F10，9D9，9H10）与FcγRIV结合的SPR分析。n个=每组7–10只小鼠。*，P<0.05；**，P<0.01；***，P<0.001。实验重复三次并合并。
图8。
图8。
表达高水平FcγRIV的吞噬细胞在肿瘤微环境中富集。（A–E）按照图2所示对小鼠进行治疗。（A） 肿瘤内CD11b表达代表性FcγRIV+，NK1.1+和CD3+细胞。（B） 肿瘤内CD45.2的代表性CD11c、I-A、Ly6C和Ly6G表达+CD11b型+FcγRIV+细胞。（C） CD45.2上CD3和CD11b的表达+淋巴结和肿瘤中的细胞。n个=每组10只小鼠。（D） GVAX治疗小鼠淋巴和肿瘤中Iba1和Foxp3的表达。棒材，100µm。（E） CD11b表达FcγRIV+淋巴结和肿瘤中的细胞。阴影直方图表示CD11b表达FcγRIV+FcγRIV细胞−/−老鼠。n个=每组10只小鼠。*，P<0.05；***，P<0.001。实验重复两次并合并。
图9。
图9。
肿瘤滤过性T调节细胞表达高水平的表面CTLA-4。CD4表达（A和B）表面CTLA-4+CD45.1型+Trp1（A）和CD4+CD45.1型−GVAX治疗小鼠肿瘤和淋巴结中的内源性多克隆T细胞（B）（如图2所示）。阴影直方图表示CTLA-4-huTg小鼠。n个=每组11只小鼠。（C） CD4表面CTLA-4表达的定量+Foxp3系列+GVAX或GVAX+α-CTLA-4治疗后淋巴结和肿瘤中的多克隆T调节细胞。如图2所示，用GVAX或GVAX+α-CTLA-4（克隆9H10）处理小鼠，并在第10天处死。内源性CD4表面CTLA-4的表达+Foxp3系列+通过α-CTLA-4克隆4F10染色检测T调节细胞，该克隆未被克隆9H10交叉阻断。n个=每组11–14只小鼠。*，P<0.05；**，P<0.01；***，P<0.001。实验重复两次并合并。
图10。
图10。
α-CTLA-4治疗不会增加FcγRIV的瘤内T eff/T reg细胞比率−/−而未能诱导肿瘤保护。（A和B）CD4的T eff/T reg细胞比率+CD45.1+Trp1（A）和CD4+肿瘤中的CD45.1−内源性多克隆T细胞（B）。n个=每组9-10只小鼠。（C） 野生型和FcγRIV的存活率−/−用GVAX或GVAX+α-CTLA-4处理的小鼠，如图1A所示。n个=每组10–11只小鼠。*，P<0.05；***，P<0.001。实验重复两次并合并。
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