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.2014年1月;1837年(1):51-62页。
doi:10.1016/j.bbabio.2013.07.008。 Epub 2013年7月23日。

关键代谢底物的可用性决定了癌细胞对线粒体解偶联的呼吸反应

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关键代谢底物的可用性决定了癌细胞对线粒体解偶联的呼吸反应

亚历山大·齐达诺夫等。 Biochim生物物理学报. 2014年1月.
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摘要

积极的糖酵解和谷氨酰胺水解为癌细胞在生理条件下提供生物能量稳定性。在缺氧、代谢和线粒体紊乱或药物治疗的情况下,关键代谢底物的缺乏可能会危及癌细胞的生命。我们分析了FCCP线粒体解偶联对不同Glc、Gal、Gln和Pyr组合喂养的细胞呼吸的影响。在癌症PC12和HCT116细胞中,只有当Gln与Glc或Pyr联合使用时,解偶联后的O2消耗率(OCR)才会大幅增加。用BPTES抑制谷氨酰胺分解可消除此效应。尽管Gln起着关键作用,但添加FCCP抑制了单独使用Gln或Gal/Gln的细胞的呼吸并诱导细胞凋亡。对于所有底物组合,FCCP的呼吸反应幅度与Akt、Erk和AMPK磷酸化、细胞ATP、静息OCR、线粒体Ca(2+)或膜电位无关。然而,我们认为质子动力可以通过调节Gln和Pyr的线粒体转运来调节对FCCP的呼吸反应,这在线粒体去极化时降低。因此,在细胞中,由于缺乏Gln或Pyr(Glc),解偶联后呼吸增加被消除。与PC12或HCT116细胞不同,当缺乏Gln时,小鼠胚胎成纤维细胞能够对FCCP产生显著反应,从而表现出对谷氨酰胺裂解的较低依赖性。总的来说,代谢环境对FCCP呼吸反应的差异调节表明,线粒体解偶联具有底物特异性抑制细胞功能的潜力,可以探索用于选择性癌症治疗。

关键词:AMP活化蛋白激酶;AMPK;阿克特;BPTES;癌细胞;D-半乳糖;D-葡萄糖;DMEM;二甲基亚砜;Dulbecco的改良鹰介质;出口信贷机构;等;厄克;FBS;FCCP;GLS1;GLUT;谷胱甘肽;女孩;Glc;谷氨酰胺;谷氨酸;谷氨酰胺水解;糖酵解;HS;L-谷氨酰胺;MEF;代谢底物;线粒体呼吸;NGF;光学字符识别;氧磷;PMF;PMPI;圆周率;梨;活性氧;RPMI;罗斯韦尔公园纪念研究所;TMRM;解钩;WM;双-2-(5-苯基乙酰胺-1,2,4-噻二唑-2-基)乙基硫醚;羰基氰化物4-(三氟甲氧基)苯腙;二甲基亚砜;电子传输链;细胞外酸化;胎牛血清;葡萄糖转运蛋白;谷氨酸;谷胱甘肽;马血清;国际奥委会(2);无机磷酸盐;细胞内氧;肾型谷氨酰胺酶;线粒体膜电位;线粒体质子梯度;丝裂原活化蛋白激酶(MAPK);小鼠胚胎成纤维细胞;神经生长因子;氧化磷酸化;耗氧率;质膜电位;质膜电位指示剂;蛋白激酶B(PKB);质子动力;丙酮酸;活性氧物种;四甲基罗丹明甲酯;工作媒体;ΔpH;ΔΨm;ΔΨp;α-KG;α-酮戊二酸。

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