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.2014年1月;59(1):296-306.
doi:10.1002/hep.26598。 Epub 2013年11月19日。

大麻素受体2对抗白介素-17诱导的小鼠肝脏免疫和纤维化反应

附属公司

大麻素受体2对抗白介素-17诱导的小鼠肝脏免疫和纤维化反应

阿德里安·吉洛等。 肝病学. 2014年1月.

摘要

白细胞介素(IL)-17是一种促炎症和纤维生成细胞因子,主要由T辅助细胞(Th)17和肝保护和抗纤维化细胞因子IL-22产生。大麻素受体2(CB2)主要在免疫细胞中表达,具有抗炎和抗纤维化作用。在本研究中,我们进一步研究了CB2受体抗纤维化特性的机制,并探讨了其对IL-17促纤维化特性的影响。胆道结扎(BDL)后,与野生型(WT)小鼠相比,CB2(-/-)小鼠Th17标记物的肝脏表达和IL-17的产生增强,并与这些动物的纤维化增加相关。相反,IL-22诱导的表达在两个动物组中相似。地高辛抑制Th17分化可降低CB2(-/-)BDL小鼠Th17标记基因的表达和IL-17的产生,并显著降低肝纤维化。在体外,CB2激动剂JWH-133可降低CD4(+)原始T细胞向Th17淋巴细胞的分化,并与Th17标记信使RNA表达和IL-17生成的减少相关,而不影响IL-22的释放。JWH-133对IL-17生成的抑制作用依赖于信号转导子和转录激活物(STAT)5磷酸化。事实上,JWH133处理的Th17淋巴细胞中STAT5磷酸化和向细胞核的移位增强,STAT5抑制剂的添加逆转了CB2激动剂对IL-17生成的抑制作用,而不影响IL-22水平。最后,体外研究还表明巨噬细胞和肝肌成纤维细胞中CB2受体的激活会抑制IL-17诱导的促炎基因表达。

结论:这些数据表明,CB2受体激活通过STAT5依赖途径选择性降低Th17淋巴细胞产生IL-17,并通过减弱IL-17对靶细胞的促炎作用,同时保持IL-22的产生,从而减少肝纤维化。

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