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.2013年11月;18(11):1416-1425.
doi:10.1007/s10495-013-0877-8。

异柠檬酸脱氢酶1突变体R132H使胶质瘤细胞对BCNU诱导的氧化应激和细胞死亡敏感

附属公司

异柠檬酸脱氢酶1突变体R132H使胶质瘤细胞对BCNU诱导的氧化应激和细胞死亡敏感

伊莎贝拉·凡妮莎·莫伦茨等。 细胞凋亡. 2013年11月.

摘要

异柠檬酸脱氢酶1(IDH1)将异柠檬酸脱羧为α-酮戊二酸(α-KG),从而产生NADPH,NADPH是再生还原性谷胱甘肽(GSH)所必需的,GSH是主要的细胞活性氧清除剂。IDH1的R132突变可消除α-KG的生成,并导致α-KG转化为2-羟基戊二酸。我们假设,表达突变型IDH1的胶质瘤细胞抗氧化能力降低,因此在氧化应激条件下可能会出现细胞保护的丧失。我们的研究是用稳定过度表达IDH1 R132H和野生型IDH1或慢病毒IDH1敲除的LN229细胞进行的。在基础条件下对谷胱甘肽还原酶抑制剂BCNU进行的GSH定量分析显示,与各自的对照组相比,IDH1 R132H表达细胞和IDH1 KD细胞中的GSH水平显著降低。细胞死亡和活性氧生成的FACS分析也表明,表达IDH1-R132H的细胞和IDH1 KD细胞对BCNU的敏感性增加,但对替莫唑胺的敏感性没有增加。转氨酶抑制剂氨基氧乙酸和无谷氨酰胺条件下,表达IDH1-R132H的细胞和IDH1-KD细胞对ROS诱导和细胞死亡的敏感性进一步增强,表明这些细胞对谷氨酰胺裂解更上瘾。在诱导表达IDH1突变体R132H、R132C和R132L的HEK293细胞中,证实了对BCNU诱导的ROS生成和细胞死亡的敏感性增加。基于这些发现,我们提出,除了已建立的促肿瘤效应外,突变体IDH1还可能限制胶质瘤对特定死亡刺激的抵抗,从而为治疗开辟了新的视角。

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