Treatment for cerebral small vessel disease: effect of relaxin on the function and structure of cerebral parenchymal arterioles during hypertension

doi:10.1096/fj.13-230797

.2013年10月；27(10):3917-27.

doi:10.1096/fj.13-230797。 Epub 2013年6月19日。

脑小血管病的治疗：舒张素对高血压时脑实质小动脉功能和结构的影响

陈小龙¹, 朱莉·G·斯威特, 玛丽莲·西波拉

附属公司

PMID： 23783073
预防性维修识别码：项目经理4046185
内政部： 1096/fj.13-230797年10月10日

脑小血管病的治疗：舒张素对高血压时脑实质小动脉功能和结构的影响

陈小龙等。美国财务会计准则委员会J. 2013年10月.

.2013年10月；27(10):3917-27.

doi:10.1096/fj.13-230797。 Epub 2013年6月19日。

作者

陈小龙¹, 朱莉·G·斯威特, 玛丽莲·齐波拉

附属

¹1佛蒙特大学神经科学系，地址：149 Beaumont Ave.，HSRF 416，Burlington，VT 05405，USA。siu-lung.chan@uvm.edu。

PMID： 23783073
预防性维修识别码：项目经理4046185
内政部： 1096/fj.13-230797年10月10日

摘要

我们研究了高血压对脑小血管病（SVD）的主要靶点脑实质小动脉（PA）功能和结构的影响，并确定松驰素是否是高血压期间SVD的治疗方法。从18周龄正常血压雌性Wistar-Kyoto（WKY）大鼠、自发性高血压大鼠（SHR）和用人松弛素2治疗14 d（4μg/h；n=8/组）的SHR中分离出PA，并使用加压动脉造影系统进行研究。高血压降低了WKY大鼠PA内径（在60mmHg时为58±3μm，与49±3μm相比，P<0.05），表明松弛素可逆转PA的内向重塑（56±4μm，P<0.05。松弛素还增加了SHR患者PA的膨胀性（34±2 vs.10±2%，P<0.05）。全身给药后，脑脊液中检测到松弛素（110±30 pg/ml），表明其穿过血脑屏障（BBB）。脑血管中未检测到松弛素受体（RXFP1/2），但松弛素增加了大脑皮层血管内皮生长因子（VEGF）和基质金属蛋白酶2（MMP-2）的表达。抑制VEGF受体酪氨酸激酶（阿西替尼，4 mg/kg/d，14 d）对松弛素增加的扩张性无影响，但可导致SHR PAs的外向肥厚性重塑。这些结果表明，松弛素穿过血脑屏障并激活大脑皮层中的MMP-2，这可能与PAs相互作用以增加扩张性。VEGF似乎参与了PAs的重塑，但与松弛素诱导的扩张性增加无关。

关键词：血脑屏障；内向重塑；基质金属蛋白酶-2；自发性高血压大鼠；血管内皮生长因子。

PubMed免责声明

数字

**图1。**
高血压对PA功能和结构的影响。显示活动ID的图形(A类)，百分比色调(B类)，对NS309的反应性(C类)，被动ID(D类)，被动OD(E类)和PA的被动膨胀性(F类)来自WKY-F和SHR-F组。在功能上，慢性高血压降低了活性ID，降低了对SK的反应性_钙/IK（IK）_钙EC较高的活化剂NS309₅₀(2.02±0.85×10⁻⁶ 与. 6.22±2.23×10⁻⁷WKY-F中的M）。结构上，慢性高血压降低了被动ID和OD，并增加了膨胀性**P（P）*< 0.05与。WKY-F公司。

**图2。**
松弛素对高血压引起的PA血管变化的影响。显示活动ID的图形(A类)，百分比色调(B类)，对NS309的反应性(C类)，被动ID(D类)，被动OD(E类)和被动膨胀性(F类)未经治疗的SHR-F组和经松弛素（SHR-F-Rln）治疗的SHR-F组的PA。松弛素增加了对SK的反应性_钙/伊克_钙具有较低EC的活化剂NS309₅₀(7.48±1.95×10⁻⁷ 与. 2.02±0.85×10⁻⁶SHR-F中的M）。松弛素还增加了被动ID、OD和扩张性，而不影响高血压患者PA的肌张力**P（P）*< 0.05与。SHR-F公司。

**图3。**
舒张素对高血压患者大脑皮层VEGF表达的影响。显示VEGF免疫组织化学典型显微照片的图表(A类)，VEGF染色强度的定量(B类)和qPCR分析(C类)WKY-F、SHR-F和SHR-F经松弛素（SHR-F-Rln）治疗组大脑皮层VEGF的mRNA表达。在高血压期间，松弛素显著增加了脑皮质VEGF免疫反应性和mRNA表达**P（P）*< 0.05与。SHR-F公司。

**图4。**
阿西替尼抑制VEGF-R酪氨酸激酶对高血压期间PA中松弛素介导的重塑的影响。显示百分比色调的图形(A类)，被动ID(B类)CSA（5 mmHg；C类)和被动膨胀性(D类)比较SHR-F-Rln和SHR-F与松弛素和阿西替尼（SHR-F-R1n-Axi）联合治疗的PA。与单独使用松弛素相比，阿西替尼和松弛素联合治疗显著增加了PA的色调。在结构上，与仅松弛素相比，阿西替尼加松弛素增加了PA的被动ID和CSA。尽管有这些结构变化，阿西替尼和松弛素并没有影响松弛素诱导的PA膨胀性增加**P（P）*< 0.05与。SHR-F-跑道。

**图5。**
松弛素对高血压时PA和大脑皮层MMP-2和MMP-9表达的影响。显示大脑皮层MMP-2 mRNA表达的图表(A类)PA中的MMP-2(B类)和MMP-9(C类)在大脑皮层比较WKY-F、SHR-F和SHR-F-Rln组。松弛素仅增加大脑皮层MMP-2的表达**P（P）*< 0.05与。WKY-F公司。

**图6。**
高血压期间松弛素对PA选择性作用的机制。脑血管系统中不表达RXFP1和RXFP2。然而，人体松弛素2的全身给药穿过血脑屏障，从而接触到大脑皮层中表达RXFP1的其他细胞，如神经元。松弛素激活大脑皮层内细胞中的RXFP1，上调VEGF和MMP-2，它们可与脑实质内的血管系统相互作用。大脑皮层中激活的MMP-2可能通过减少PA壁中的胶原蛋白来增加PA的膨胀性。松弛素对PA的作用是选择性的，因为已知没有其他细胞类型表达与位于蛛网膜下腔内的MCAs相关的RXFP1。

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