跳到主页内容
美国国旗

美国政府的官方网站

Dot政府

政府意味着它是官方的。
联邦政府网站通常以.gov或.mil结尾。之前分享敏感信息，确保你在联邦政府政府网站。

Https系统

该站点是安全的。
这个https（https）：//确保您连接到官方网站，并且您提供的任何信息都是加密的并安全传输。

访问密钥 NCBI主页 MyNCBI主页 主要内容 主导航
.2013年10月；12(5):851-62.
doi:10.1111/acel.12109。 Epub 2013年7月7日。

晚期雷帕霉素治疗逆转与年龄相关的心脏功能障碍

詹姆斯·弗林 1, 莫妮克·奥利里, 克里斯托弗·赞巴塔罗, Emmeline C学院, 迈克尔·普雷斯利, 布列塔尼·加勒特, 阿尔特姆·齐科维奇, 肖恩·德穆尼, 兰迪·斯特朗, 克利福德·J·罗森, 潘卡杰·卡帕希, 迈克尔·D·纳尔逊, 布莱恩·肯尼迪, 西蒙·梅洛夫
附属公司

雷帕霉素治疗可逆转与年龄相关的心脏功能障碍

詹姆斯·弗林等人。 老化细胞. 2013年10月.

摘要

雷帕霉素已被证明能延长包括小鼠在内的许多模型生物的寿命，其中最显著的长寿效应是在雌性动物身上。然而，人们对这种延长寿命的模式在哺乳动物组织中的功能影响知之甚少。我们用雷帕霉素治疗24个月大的雌性C57BL/6J小鼠3个月，并通过对单个小鼠的心血管、骨骼和代谢健康进行各种无创性测量来确定健康结果。我们确定，虽然雷帕霉素具有轻微的短暂代谢作用，但通过逆转或减轻与年龄相关的心脏变化，对晚年心血管功能有显著益处。治疗后心脏组织的RNA-seq分析表明，心脏组织中的炎症、代谢和抗肥厚表达变化是介导功能改善的潜在机制。与对照饮食组相比，雷帕霉素治疗也使这些小鼠的行为、骨骼和运动发生有益的变化。从这些发现中，我们认为，雷帕霉素晚期治疗不仅延长了哺乳动物的寿命，还为许多组织带来了功能上的益处，并且从机理上表明，它可以改善老年心脏的收缩功能和抗肥厚信号，减少与年龄相关的炎症。

关键词：RAD；RNA-seq；老化；肥大；mTOR；雷帕霉素；应变超声心动图。

PubMed免责声明

利益冲突声明

竞争性利益

作者声明，他们没有相互竞争的利益。

数字

图1
图1
身体成分和新陈代谢。每周测定小鼠的代谢状况全身质量（A）和禁食血糖（B）测量。雷帕霉素增加体体重与基线相比，在6周时达到峰值，但在12周时没有显著差异治疗周。禁食血糖水平与小鼠显著不同在第7周、第8周和第10周进行对照饮食，但在第12周没有显著差异(n个= 11,P（P）< 0.05). 3个月后在代谢笼系统中对小鼠进行试验。平均昼夜每小时千卡、体重调整后的每小时千卡和呼吸显示了每个鼠标的商（RQ）。服用雷帕霉素的小鼠趋向于降低通过将数据标准化到体重，平均能量消耗（EE）（C）得到了增强（D） ●●●●。相反，RQ值（E）通过估算燃料源或燃料体而无偏差两组的质量相等，表明雷帕霉素治疗。
图2
图2
血清和心脏组织的炎症细胞因子分析。（A） 32种细胞因子在血清中检测，显示为log pg mL−1从基线到后处理。只有4种受试细胞因子在治疗后发生显著改变(n个= 10,P（P）<0.05）G-CSF、LIX、IL-17和IL-7。（B） 通过抗144种细胞因子的抗体阵列检测心脏组织炎症在心脏组织内溶解。我们发现了45种差异表达的细胞因子雷帕霉素及其对照处理(n个= 4,P（P）< 0.05). 这些细胞因子显示为热图，表明炎症雷帕霉素（蓝色方块）在心脏组织内均匀下调来自对照组小鼠的集群（绿色方块）。
图3
图3
峰值应变的斑点追踪应变图像分析。超声心动图数据为使用斑点追踪软件进行处理和分析，以识别整个心脏循环中的整个心脏壁。该分析导致峰值应变多方位测量。对照组小鼠在全球范围内出现轻微损失纵向（A）、径向（红色）和后处理（蓝色）的峰值应变（B） 和心脏的圆周视图。雷帕霉素治疗的小鼠趋向于纵向（D）和径向（E）峰值应变率的改善。圆周这些小鼠的整体峰值应变（F）显著改善(n个= 17P（P）= 0.024). 所有数据汇总在表S2中。
图4
图4
收缩和舒张早期应变率的斑点追踪图像分析。使用与应变计算相同的分析软件，还计算了多个方向。该测量结果为收缩峰值速率（第一峰值）和舒张早期峰值应变率（第二峰值）。对照小鼠表现出非常基线（红色）和处理后（蓝色）的整体峰值应变率略有下降心脏的所有解剖视图（A–C）。同样的分析雷帕霉素处理的小鼠（D–F）显示，放射方向（E）显示舒张早期峰值应变率显著改善(n个= 17,P（P）=0.49），但不在收缩峰值应变费率。周向全局峰值应变率（F）在两种情况下都得到了显著改善心脏周期的收缩期和舒张早期(n个=17,P（P）=0.030和P（P）= 0.009,分别）。所有数据汇总在表S2中。
图5
图5
心脏信号与纤维化。心脏激素ANP（A）和BNP（B）水平为通过ELISA测定。雷帕霉素处理的小鼠ANP显著降低(n个= 9,P（P）=0.006）相比控件（A）。脑BNP水平在两个治疗组之间没有差异（B）。这个通过I型胶原和III型胶原的Western blot测定纤维化程度雷帕霉素对胶原蛋白亚型的总水平没有显著影响(n个=6）（C）。肥大调节剂的Western blot密度测定与对照小鼠相比，雷帕霉素治疗显著上调了RAD(n个= 8,P（P）=0.024）（D）。
图6
图6
雷帕霉素治疗心脏的RNA-seq分析。差异基因表达分析发现700个基因在治疗组之间有差异表达(n个=每组10个组织）。这组基因被检测使用KEGG通路分析来确定代表性过高的通路。与心灵最相关的途径选择功能来识别感兴趣的基因，这些基因显示为路径的热图左边是识别的基因，右边是基因。表达数据是独立的群集显示对照小鼠之间的差异表达（绿色方框）和雷帕霉素处理的小鼠（蓝盒）的每个遗传途径。
请参阅PMC中的此图像和版权信息

类似文章

  • 雷帕霉素：一种衰老抑制剂从复活节岛的土壤中出现。
    Arriola Apelo SI，Lamming德国之声。 Arriola Apelo SI等人。 老年医学杂志。2016年7月；71(7):841-9. doi:10.1093/gerona/glw090。Epub 2016年5月21日。 老年医学杂志。2016 PMID：27208895 免费PMC文章。 审查。
  • 间歇性给予雷帕霉素延长雌性C57BL/6J小鼠的寿命。
    Arriola Apelo SI，Pumper CP，Baar EL，Cummings NE，Lamming DW。 Arriola Apelo SI等人。 老年医学杂志。2016年7月；71(7):876-81. doi:10.1093/gerona/glw064。Epub 2016年4月18日。 老年医学杂志。2016 PMID：27091134 免费PMC文章。
  • 抑制雷帕霉素（mTOR）-雷帕霉素及其以外的机械靶点。
    灯光DW。 灯光DW。 《冷泉Harb Perspect Med.2016年5月2日》；6（5）：a025924。doi:10.1101/cshperspect.a025924。 《冷泉Harb Perspect Med.2016》。 PMID：27048303 免费PMC文章。 审查。
  • 雷帕霉素延长C57BL/6小鼠的生命和健康。
    Zhang Y、Bokov A、Gelfond J、Soto V、Ikeno Y、Hubbard G、Diaz V、Sloane L、Maslin K、Treaster S、Réndon S、van Remmen H、Ward W、Javors M、Richardson A、Austad SN、Fischer K。 张毅等。 老年医学杂志。2014年2月；69(2):119-30. doi:10.1093/gerona/glt056。Epub 2013年5月16日。 老年医学杂志。2014 PMID：23682161 免费PMC文章。
  • 在晚年喂食雷帕霉素可以延长基因异质小鼠的寿命。
    Harrison DE、Strong R、Sharp ZD、Nelson JF、Astle CM、Flurkey K、Nadon NL、Wilkinson JE、Frenkel K、Carter CS、Pahor M、Javors MA、Fernandez E、Miller RA。 Harrison DE等人。 自然。2009年7月16日；460(7253):392-5. doi:10.1038/nature08221。Epub 2009年7月8日。 自然。2009 PMID：19587680 免费PMC文章。
查看所有类似文章

引用人

查看所有“被引用”文章

工具书类

    1. Aoyagi T，Matsui T.磷酸肌醇-3激酶在心肌肥厚和心力衰竭中的信号传导。当前药物设计。2011;17:1818–1824.-项目管理咨询公司-公共医学
    1. Aoyagi T、Kusakari Y、Xiao C-Y、Inouye BT、Takahashi M、Scherrer-Crosbie M、Rosenzweig A、Hara K、Matsui T。心脏mTOR保护心脏免受缺血再灌注损伤。美国生理学杂志心脏循环生理学。2012;303:H75–H85。-项目管理咨询公司-公共医学
    1. Astrinidis A、Kim J、Kelly CM、Olofson BA、Torabi B、Sorokina EM、Azizkhan-Clifford J。转录因子SP1通过与哺乳动物雷帕霉素/猛禽复合物靶点的功能相互作用调节中心粒功能和染色体稳定性。基因染色体癌。2010;49:282–297.-公共医学
    1. Bauer M，Cheng S，Jain M，Ngoy S，Theodoropoulos C，Trujillo A，Lin F-C，Liao R.基于超声心动图斑点追踪的应变成像用于小鼠快速心血管表型。Circ Res.2011年；108:908–916。-项目管理咨询公司-公共医学
    1. Blagosklonny MV。衰老和不朽：准程序性衰老及其药物抑制。细胞周期。2006;5:2087–2102.-公共医学

出版物类型

关联数据