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.2014年2月；22(2):208-15.
doi:10.1038/ejhg.2013.108。 Epub 2013年5月29日。

由IV型胶原基因COL4A6突变引起的新型X连锁非综合征性听力损失伴耳蜗畸形

西蒙·罗斯特 1, 伊丽莎·巴赫 1, 诺伊纳线 1, Indrajit Nanda公司 1, 桑德拉·戴塞克 2, 雷金纳德·比特纳 2, 亚历山大·凯勒 三, 奥利弗·巴茨 4, 罗伯特·姆林斯基 5, 托马斯·哈夫 1, 克莱门斯·穆勒 1, 埃尔德穆特·库斯特曼 1
附属公司

IV型胶原基因COL4A6突变导致的新型X连锁非综合征性耳蜗畸形性聋

西蒙·罗斯特等。 欧洲人类遗传学杂志. 2014年2月.

摘要

遗传性听力损失是人类最常见的感音神经疾病。遗传原因具有高度异质性，迄今为止在40多个与非综合征性听力损失相关的基因中检测到突变。虽然常染色体隐性遗传和常染色体显性遗传普遍存在，但X连锁型非综合征性听力损伤极为罕见。在这里，我们介绍一个匈牙利三代人家族，患有X染色体连锁的非综合征先天性听力损失和潜在的遗传缺陷。下一代测序和随后的分离分析在所有受影响的家族成员中检测到IV型胶原基因COL4A6中的错义突变（c.1771G>a，p.Gly591Ser）。生物信息学分析和表达研究支持这种替代作为病因。COL4A6编码基膜IV型胶原的α-6链，其与COL4A5编码的两个α-5链形成异源三聚体。尽管COL4A5的突变和涉及COL4A5和COL4A的连续X染色体缺失与X连锁阿尔波特综合征（一种与耳聋和白内障相关的肾病）相关，但迄今为止，仅COL4A4的突变与任何遗传性疾病都没有相关。此外，我们的指标患者和其他受累家庭成员表现出正常的肾和眼功能，这与Alport综合征不一致，但属于非综合征型听力损失。原位杂交和免疫染色显示，COL4A6同源物在斑马鱼的耳泡和小鼠内耳中表达，支持其在正常耳朵发育和功能中的作用。总之，我们的结果表明COL4A6是与X连锁非综合征性听力损失相关的第四个基因。

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数字

图1
图1
(一)家族谱系。黑色方块表示患有严重遗传性听力损失的男性受试者，灰色方块（II.1）表示患有后天性耳聋的男性，带黑点的圆圈表示迄今为止健康的突变携带者（未遮蔽）或轻度至中度受影响的突变携带者（遮蔽）。检测到的核苷酸位于COL4A6系列每个家族成员都有相应的基因：G或GG表示野生型序列的半合子或纯合子，GA表示c.1771G>杂合子，A表示半合子形式的突变(b)八名家庭成员的代表性纯音测听。女性受试者II.2和III.4在其当前年龄表现出有规律的阈值。女性II.6（41岁）和III.10（7岁）的右耳听阈正常，在1 kHz（II.6）时的低传导性听力损失最大为25 dB，左侧在0.5至1 kHz之间的传导性听觉损失最大为20 dB（III.10）。女性II.4（目前）表现为双侧中度混合性听力损失，1 kHz时最大35 dB（右）和40 dB（左），2 kHz和1 kHz下最大25 dB（右。患者III.3（8岁时）、III.5（24岁时）和III.6（12岁时）的最新随访阈值，仅显示单一频率的残余听力（红-右、蓝-左、圆圈和十字-空气传导、箭头-头-骨传导、垂直箭头-频率未听到）。(c（c）)在最佳辅助条件下（双侧助听器）对指标患者III.3进行行为测听，测听时间为左耳人工耳蜗植入前3岁（虚线），测听年龄为右耳人工耳聪植入前8岁。左侧：语音测听“Mainzer Kindertest”（实心菱形）和“Freiburger单音节”（实心方框），右侧：使用颤音阈值测量助听器的功能增益（红-右耳、蓝-左耳）。
图2
图2
3岁时的指数患者（III.3）、其患病表亲（III.5和III.6）及其健康母亲（II.2）的颞骨高分辨率成像。每种情况下都显示了两侧。(一–c（c）)轴向HRCT扫描显示孤立畸形耳蜗，耳蜗分区不完整，与内耳道分离不完全（星号）。前庭迷路正常。乳突腔和中耳听骨呈规则形状（白色箭头表示锤砧复合体）。(d日)索引患者母亲颞骨HRCT扫描的代表性图像显示出规则的耳蜗。
图3
图3
(一)使用软件工具Multalign对包含人类COL4A6蛋白的甘氨酸-591和其他物种的同源蛋白的80个氨基酸进行多序列比对(http://multalin.toulouse.inra.fr/multalin网站/). 甘氨酸-591是完全保守的（黑色垂直条；注意，由于其他物种COL4A6中的插入，氨基酸591在排列中移动了19个位置到610；红色字母：高一致性，蓝色：低一致性，黑色：中性）。(b)野生型COL4A6（上部）与Gly591Ser变体（下部）的结构比较。左下图显示了沿COL4A6氨基酸序列的估计熔化温度（摄氏度）。相应的突变位点用箭头高亮显示。Gly591Ser突变严重影响自然模型的熔化温度。在三维模型（右侧子图）中，COL4A6链显示为蓝色，而白色丝带是异三方结构中相应的COL4A5链。原子和键被染成红色，以防它们与其他螺旋的原子发生冲突或发生不利接触（范德华重叠>0.6Å）。碰撞原子的配对用黄线表示。在野生型COL4A6的591位，Gly完全没有侧链，并且生成了三条链的无碰撞构象。相反，Ser突变在同一位置产生非典型的大侧链结构。在三螺旋胶原蛋白结构模型中，该侧链有几个硬碰撞，降低了链间构象的稳定性，并可能触发四级结构的破坏。
图4
图4
COL4A6在小鼠内耳和斑马鱼胚胎中的表达。(一)用兔多克隆Col4A6抗体M137孵育脱钙小鼠内耳的薄片。COL4A6在细胞膜和骨结构中强烈表达血管纹螺旋韧带（黑色箭头），与Corti器官下面的基底膜（黑色小箭头）相比，其染色更为强烈。一般事务：螺旋神经节，OC：Corti器官，RM：Reissner膜，SV：血管纹。(b)在更高倍镜下，在神经节细胞亚群中观察到非常明显的反应性螺旋神经节（白色箭头）。(c（c）)整体安装就地不同发育阶段斑马鱼胚胎的杂交（e：耳，hpf：受精后小时，ot：耳囊，pa：咽弓，sb：游泳囊）。
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