EGFR mutation-induced alternative splicing of Max contributes to growth of glycolytic tumors in brain cancer

doi:10.1016/j.cmet.2013.04.013

.2013年6月4日；17(6):1000-1008.

doi:10.1016/j.cmet.2013.04.013。 Epub 2013年5月23日。

EGFR突变诱导的Max选择性剪接对脑癌糖酵解肿瘤生长的影响

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¹美国加州大学圣地亚哥分校路德维希癌症研究所，邮编：92093。
²美国加州大学洛杉矶分校戴维·格芬医学院微生物、免疫学和分子遗传学系，加利福尼亚州洛杉矶市，邮编90095；加州大学洛杉矶分校分子生物学跨部门研究生项目，美国加利福尼亚州洛杉矶市加利福尼亚大学戴维·格芬医学院，加利福尼亚州洛杉矶90095；加州大学洛杉矶分校医学院David Geffen医学院加州大学洛杉矶校区医学科学家培训项目，加利福尼亚州洛杉矶市，加利福尼亚州90095，美国。
^三神户大学神经外科，神户650-0017，日本。
⁴美国俄亥俄州哥伦布市俄亥俄州立大学医学中心詹姆斯综合癌症中心放射肿瘤学系，邮编：43210。
⁵美国加州大学洛杉矶分校戴维·格芬医学院生物化学系，加利福尼亚州洛杉矶市，邮编90095。
⁶美国加州大学洛杉矶分校David Geffen医学院分子与医学药理学系，邮编90095。
⁷美国加州大学圣地亚哥分校路德维希癌症研究所，邮编：92093；美国加州大学洛杉矶分校大卫·格芬医学院分子和医学药理学系，加利福尼亚州洛杉矶市，邮编90095。
⁸美国加州大学圣地亚哥分校路德维希癌症研究所，邮编：92093；美国加州大学洛杉矶分校大卫·格芬医学院分子和医学药理学系，加利福尼亚州洛杉矶市，邮编：90095；加州大学洛杉矶分校医学院David Geffen医学院加州大学洛杉矶校区医学科学家培训项目，加利福尼亚州洛杉矶市，加利福尼亚州90095，美国。
⁹美国加州大学洛杉矶分校大卫·格芬医学院分子和医学药理学系，加利福尼亚州洛杉矶市，邮编：90095；加州大学洛杉矶分校医学院David Geffen医学院加州大学洛杉矶校区医学科学家培训项目，加利福尼亚州洛杉矶市，加利福尼亚州90095，美国。
¹⁰美国加州大学洛杉矶分校戴维·格芬医学院病理学和实验医学系，加利福尼亚州洛杉矶市，邮编90095。
¹¹美国加州大学洛杉矶分校戴维·格芬医学院人类遗传学系。
¹²路德维希癌症研究所，加利福尼亚大学圣地亚哥分校，加利福尼亚州拉霍亚，邮编92093；加利福尼亚大学摩尔癌症中心，圣地亚哥，拉霍亚，加利福尼亚州92093，美国。
¹³加利福尼亚大学戴维·格芬医学院神经病学系，加利福尼亚州洛杉矶市，加利福尼亚州90095，美国。
¹⁴霍华德·休斯医学院，美国加州大学洛杉矶分校大卫·盖芬医学院，加利福尼亚州洛杉矶市，邮编：90095；美国加州大学洛杉矶分校David Geffen医学院微生物、免疫学和分子遗传学系，邮编90095。
¹⁵美国加州大学圣地亚哥分校路德维希癌症研究所，邮编：92093；加利福尼亚大学摩尔癌症中心，圣地亚哥，拉霍亚，加利福尼亚州92093，美国；美国加州大学圣地亚哥分校病理学系，邮编：92093。电子地址：pmischel@ucsd.edu。

PMID： 23707073
PMCID公司：项目经理3679227
内政部： 10.1016/j.cmet.2013.04.013

EGFR突变诱导的Max选择性剪接对脑癌糖酵解肿瘤生长的影响

伊万·巴比奇等。单元格元. 2013.

.2013年6月4日；17(6):1000-1008.

doi:10.1016/j.cmet.2013.04.013。 Epub 2013年5月23日。

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¹美国加州大学圣地亚哥分校路德维希癌症研究所，邮编：92093。
²美国加州大学洛杉矶分校戴维·格芬医学院微生物、免疫学和分子遗传学系，加利福尼亚州洛杉矶市，邮编90095；加州大学洛杉矶分校分子生物学跨部门研究生项目，美国加利福尼亚州洛杉矶市加利福尼亚大学戴维·格芬医学院，加利福尼亚州洛杉矶90095；加州大学洛杉矶分校医学院David Geffen医学院加州大学洛杉矶校区医学科学家培训项目，加利福尼亚州洛杉矶市，加利福尼亚州90095，美国。
^三神户大学神经外科，神户650-0017，日本。
⁴美国俄亥俄州哥伦布市俄亥俄州立大学医学中心詹姆斯综合癌症中心放射肿瘤学系，邮编：43210。
⁵美国加州大学洛杉矶分校戴维·格芬医学院生物化学系，加利福尼亚州洛杉矶市，邮编90095。
⁶美国加州大学洛杉矶分校大卫·格芬医学院分子和医学药理学系，加利福尼亚州洛杉矶市，邮编90095。
⁷美国加州大学圣地亚哥分校路德维希癌症研究所，邮编：92093；美国加州大学洛杉矶分校大卫·格芬医学院分子和医学药理学系，加利福尼亚州洛杉矶市，邮编90095。
⁸美国加州大学圣地亚哥分校路德维希癌症研究所，邮编：92093；美国加州大学洛杉矶分校David Geffen医学院分子与医学药理学系，邮编90095；加州大学洛杉矶分校医学院David Geffen医学院加州大学洛杉矶校区医学科学家培训项目，加利福尼亚州洛杉矶市，加利福尼亚州90095，美国。
⁹美国加州大学洛杉矶分校大卫·格芬医学院分子和医学药理学系，加利福尼亚州洛杉矶市，邮编：90095；加州大学洛杉矶分校医学院David Geffen医学院加州大学洛杉矶校区医学科学家培训项目，加利福尼亚州洛杉矶市，加利福尼亚州90095，美国。
¹⁰美国加州大学洛杉矶分校戴维·格芬医学院病理学和实验医学系，加利福尼亚州洛杉矶市，邮编90095。
¹¹美国加州大学洛杉矶分校戴维·格芬医学院人类遗传学系。
¹²美国加州大学圣地亚哥分校路德维希癌症研究所，邮编：92093；加利福尼亚大学摩尔癌症中心，圣地亚哥，拉霍亚，加利福尼亚州92093，美国。
¹³加利福尼亚大学戴维·格芬医学院神经病学系，加利福尼亚州洛杉矶市，加利福尼亚州90095，美国。
¹⁴霍华德·休斯医学院，美国加州大学洛杉矶分校大卫·盖芬医学院，加利福尼亚州洛杉矶市，邮编：90095；美国加州大学洛杉矶分校David Geffen医学院微生物、免疫学和分子遗传学系，邮编90095。
¹⁵美国加州大学圣地亚哥分校路德维希癌症研究所，邮编：92093；加利福尼亚大学摩尔癌症中心，圣地亚哥，拉霍亚，加利福尼亚州92093，美国；美国加州大学圣地亚哥分校病理学系，邮编：92093。电子地址：pmischel@ucsd.edu。

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摘要

选择性剪接有助于癌症发病机制的不同方面，包括细胞代谢的改变，但其过程或后果的特异性尚不清楚。我们描述了胶质母细胞瘤（GBM）中激活EGFRvIII突变诱导的全基因组选择性剪接。EGFRvIII上调异质核核糖核蛋白（hnRNP）A1剪接因子，促进糖酵解基因表达，显著缩短患者的生存期。HnRNPA1促进编码Myc相互作用伙伴Max的转录物的剪接，生成Delta Max，这是Myc依赖性转化的增强子。Delta Max（而非全长Max）在诱导的EGFRvIII缺失后挽救Myc依赖性糖酵解基因表达，并与患者中hnRNPA1表达和下游Myc依赖基因转录相关。最后，Delta Max在体外可促进胶质瘤细胞增殖，并在体内增强表达EGFRvIII的GBM生长。这些结果证明了选择性剪接在GBM中的重要作用，并确定Delta Max是Myc依赖性肿瘤细胞代谢的介质。

PubMed免责声明

数字

**图1。EGFRvIII增强选择性剪接，诱导Myc靶基因表达，并促进体内葡萄糖摄取**
（A）用于协调分析EGFRvIII促进的基因表达和选择性剪接的实验设计示意图体内（B）所示基因集（EGF-Pathway和Myc）中基因表达的热图。显示了来自三只小鼠的U87和U87-EGFRvIII肿瘤中的基因表达。（C）显示在EGFRvIII表达的肿瘤中Myc调节基因表达增加的示意图。表达EGFRvIII的肿瘤中这些转录物的折叠上调以绿色显示。（D）比较U87和U87-EGFRvIII异种移植瘤的MicroPET/CT成像（箭头所示）。该图表示三种肿瘤（白色斑点圆圈）的平均FDG摄取量，以每克注射剂量百分比（%ID/G）表示（p值为t吨测试）。

**图2。EGFRvIII调节Myc和hnRNPA1剪接因子的表达，促进糖酵解、增殖和缩短患者生存期**
（A）来自三种U87异种移植物肿瘤裂解物和三种U87EGFRvIII异种移植物肿瘤裂解物的Myc和下游剪接因子的免疫印迹分析。HnRNPA1和Myc印迹（黑色箭头）下方的数值是归一化为微管蛋白的条带的密度定量。（B）（左）使用多西环素调节EGFRvIII表达的U373裂解物的免疫印迹分析，以及（右）EGFRvII急性缺失时GLUT1、GLUT3、HK2和PDK1的相对mRNA转录水平（n=4；显示为平均值±SD；*p<0.05）。（C）低EGFR表达或EGFR扩增和EGFRvIII表达患者GBM活检样本的免疫印迹分析。（D） 131例原发性GBM患者的Kaplan-Meier总体生存图，按hnRNPA1表达的生存图分层。单个p值基于两条曲线的差异，并使用对数秩检验进行计算。（E） hnRNPA1敲低的U87-EGFRvIII细胞增殖（n=3；所示为平均值±SD；**p<0.01）。（F）在转染有指示siRNA的U87-EGFRvIII细胞中，1小时后摄取荧光素结合葡萄糖（2NBDG）。未染色的是没有2NBADG的细胞。（G）对含有hnRNPA1敲除的U87-EGFRvIII细胞糖酵解基因表达进行RT-qPCR分析（n=3；显示为平均值±SD；*p<0.05）。

**图3。Myc-异构化伙伴Max的HnRNPA1-dependent剪接导致截断变量Delta Max**
（A）使用从U87-EGFRvIII细胞经紫外线交联（CLIP）后免疫沉淀的hnRNPA1中提取的RNA，对第5外显子上游的Max内含子进行RT-PCR，如补充实验程序所述。（B）患者GBM活检建立的神经球中Max外显子5的RT-PCR剪接分析和hnRNPA1的免疫印迹分析。（C）图2E中hnRNPA1敲除细胞中Max外显子5的RT-PCR剪接分析。（D）转染siRNAs至hnRNPA1的U87-EGFRvIII细胞裂解物的最大免疫印迹。（E）图2C中患者最大GBM活检的免疫印迹。

**图4。Delta Max在体内外促进糖酵解基因表达和肿瘤生长**
（A）用空载体（EV）、野生型（WT）Max或德尔塔Max转染后，U87细胞在含葡萄糖或半乳糖的培养基上的增殖（n=4；显示为平均值±SD；***p<0.001）。（B） EGFRvIII急性缺失时GLUT1、GLUT3、HK2和PDK1的相对mRNA转录水平，伴有或不伴有Delta Max或野生型（WT）Max过度表达（n=3；所示为平均值±SD；*p<0.05；n.S.不显著）。（C）通过肿瘤体积测量，稳定敲除Delta Max的U87-EGFRvIII细胞的异种移植瘤生长速度较慢于对照（Sh Scrambled）细胞（n=4；所示为平均值±SD；**p<0.01）。（D） RT-qPCR分析Delta Max击倒U87-EGFRvIII细胞中糖酵解基因的表达（n=3；所示为平均值±SD；*p<0.05）。（E）图示了mTOR的EGFRvIII激活上调Myc，Myc刺激hnRNPA1表达，并促进生成Max的Delta Max的剪接，从而增强Myc活性并增加有氧糖酵解。

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