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.2013年6月；123(6):2604-15.
doi:10.1172/JCI67008。 Epub 2013年5月15日。

PD-L1阻断剂与IL-2治疗协同振兴衰竭的T细胞

艾琳·E·韦斯特 1, 玄塔金, 阿塔·乌尔·拉希德, 巴勃罗·佩纳洛扎（Pablo Penaloza-Macmaster）, 桑俊哈, 温迪·G·谭, 本·扬布拉德, 戈登·弗里曼, 肯德尔·A·史密斯, 拉菲·艾哈迈德
附属公司

PD-L1阻断剂与IL-2治疗协同振兴衰竭的T细胞

艾琳西部等。 临床研究杂志. 2013年6月.

摘要

抑制性受体程序性细胞死亡1（PD-1）在慢性感染和癌症期间T细胞功能衰竭中起主要作用，最近的临床数据表明，阻断PD-1通路是治疗某些癌症的有效免疫疗法。因此，重要的是确定提高PD-1阻断剂疗效的组合方法。为了解决这个问题，我们检测了IL-2和PD-1配体1（PD-L1）阻断在慢性淋巴细胞性脉络膜脑膜炎病毒（LCMV）感染小鼠模型中的作用。我们发现，在慢性感染小鼠中，单用低剂量IL-2即可增强CD8+T细胞反应。IL-2治疗还降低了病毒特异性CD8+T细胞上的抑制受体水平，增加了CD127和CD44的表达，导致类似记忆性T细胞的表型。令人惊讶的是，IL-2治疗对减少病毒载量的作用微乎其微。然而，将IL-2治疗与阻断PD-1抑制通路相结合，在增强病毒特异性CD8+T细胞反应和降低病毒载量方面具有显著的协同效应。有趣的是，尽管Tregs的数量增加了，但病毒载量却减少了。这些结果表明，联合IL-2治疗和PD-L1阻断值得考虑作为治疗人类慢性感染和癌症的方案。

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数字

图1
图1。在慢性LCMV感染期间，IL-2治疗联合PD-L1阻断可增强抗病毒CD8 T细胞反应。
用LCMV cl-13感染C57BL/6小鼠，从感染后第23-27天开始，每3天给小鼠注射200μg抗PD-L1抗体，共治疗12天（共5次）。所有IL-2治疗组均给予1.5×104IU IL-2（i.p.）在抗PD-L1治疗的最后8天每天一次。(A类)H-2D的频率b条上次治疗1天后血液中GP33特异性CD8 T细胞（CD8细胞门控）。(B类)H-2D数量b条最后一次治疗后1天血液中的GP33-和GP276特异性CD8 T细胞。(C类)上次治疗后1天脾脏和肺中LCMV特异性CD8 T细胞（GP33和GP276组合）的数量。(D类)用所示肽进行离体再刺激后，脾脏中产生IFN-γ和TNF-α的CD8 T细胞的代表性点图。(E类)最后一次治疗后1天血清中的病毒滴度，通过使用Vero E6细胞的菌斑分析进行量化。单个符号代表单个鼠标，水平条代表平均值。虚线表示检测限。结果代表了3个单独的实验，每个实验每组至少有4只小鼠*P（P）< 0.05; **P（P）< 0.01; ***P（P）< 0.001.
图2
图2。在“无帮助”的慢性LCMV感染期间，联合IL-2治疗和PD-L1阻断可增强抗病毒CD8 T细胞反应。
C57BL/6小鼠缺乏CD4 T细胞并感染LCMV cl-13。感染后第60天，对适当的小鼠组进行PBS/同种抗体、每3天200 mg抗PD-L1抗体治疗，持续12天（共5次治疗）和/或IL-2（i.p.）。IL-2治疗组给予1.5×104IU IL-2（i.p.）在抗PD-L1治疗期间每天两次。(A类)实验设置。感染后感染。(B类)H-2D的频率b条治疗前（第1天）、治疗中（第8天）和治疗后（第14天）血液中GP276特异性CD8 T细胞（CD8细胞门控）。(C类)H-2D数量b条最后一次治疗后1天血液中的GP33-和GP276特异性CD8 T细胞。(D类)数量和(E类)上次治疗2天后组织中GP33和GP276 CD8 T细胞的频率。结果代表了3个单独的实验，每个实验组至少有4只小鼠。单个符号代表单个鼠标，水平条代表平均值*P（P）< 0.05; **P（P）< 0.01; ***P（P）< 0.001.
图3
图3。IL-2治疗和PD-L1阻断对慢性LCMV感染期间抗病毒CD8 T细胞反应和病毒载量的显著影响。
C57BL/6小鼠缺乏CD4 T细胞并感染LCMV cl-13。感染后第60天，适当的小鼠组每3天接受一次PBS/同种抗体、200μg抗PD-L1抗体治疗，持续12天（共5次治疗）和/或IL-2（i.p.）。IL-2治疗组给予1.5×104IU IL-2（i.p.）在抗PD-L1治疗期间每天两次。(A类)频率和(B类)用所示肽体外再刺激后脾脏中产生IFN-γ的CD8 T细胞的数量。(C类)脾脏中同时产生IFN-γ-和TNF-α-的CD8 T细胞数量。(D类)最后一次治疗后2天脾脏中的病毒滴度，通过斑块分析进行量化。结果代表了3个单独的实验，每个实验组至少有4只小鼠。单个符号代表单个鼠标，水平条代表平均值*P（P）< 0.05; ***P（P）< 0.001.
图4
图4。在慢性LCMV感染期间，IL-2治疗影响Tregs。
C57BL/6小鼠缺乏CD4 T细胞并感染LCMV cl-13。感染后第60天，对适当的小鼠组进行PBS/同种抗体、每3天200 mg抗PD-L1抗体治疗，持续12天（共5次治疗）和/或IL-2（i.p.）。IL-2治疗组给予1.5×104IU IL-2（i.p.）在抗PD-L1治疗期间每天两次。(A类)显示FoxP3频率的代表性流量图+治疗中期（开始治疗后第8天）血液中的CD4 T细胞。(B类)FoxP3的频率+治疗前（第0天）、治疗中（第8天）和治疗后（第14天）血液中的CD4 T细胞。(C类)FoxP3数量+最终治疗2天后组织中的CD4 T细胞。(D类)显示FoxP3上CD44、CD25、CD103和GITR表达的代表性直方图+治疗后脾脏中的CD4 T细胞。数字表示平均荧光强度。结果代表了两个单独的实验，每个实验组至少有4只小鼠*P（P）< 0.05; **P（P）< 0.01. 误差条表示平均值的标准偏差。
图5
图5。IL-2治疗调节耗尽的抗病毒CD8 T细胞。
2 × 10三Thy1.1+D类b条静脉将GP33 LCMV特异性CD8 T细胞（P14转基因）转移到C57/BL6小鼠（Thy1.2+)随后感染LCMV cl-13的小鼠，在感染后第23至27天开始，用1.5×104IU IL-2（i.p.）每24小时注射一次，持续6天。第7天，用PBS或1.5×10处理小鼠4IL-2治疗30分钟后处死IU IL-2和小鼠。去除脾细胞并用Thy1.1、CD8和磷酸化-STAT-5抗体染色。(A类)实验装置。(B类)血液中P14 T细胞的频率（CD8门控）和(C类)IL-2治疗6天前后脾脏中的数量。(D类)脾脏中磷酸-STAT-5阳性的P14 T细胞百分比。(E类)显示P14 T细胞磷酸化-STAT-5染色的典型FACS图。(F类)显示P14 T细胞磷酸化-STAT-5染色的代表性直方图。图表上的数字表示MFI。(G公司)IL-2治疗前后血液中P14 T细胞CD25、CD122和CD132表达的代表性直方图。结果代表了两个独立实验，每组至少有4只小鼠*P（P）< 0.05. 误差条表示平均值的标准偏差。
图6
图6。IL-2治疗影响慢性LCMV感染期间抗病毒CD8 T细胞的抑制性受体表达和表型。
2 × 10三胸腺1.1+D类b条将GP33 LCMV特异性CD8 T细胞（P14转基因）静脉注射转移到C57/BL6小鼠（Thy1.2+)随后感染LCMV cl-13的小鼠，在感染后第23至27天开始，用PBS或1.5×10三IU IL-2（i.p.）每24小时注射一次，持续8天。治疗结束后，取出脾细胞，并用Thy1.1、CD8、CD44和指示的抗体进行染色。标记的MFI由直方图中的数字表示。代表性直方图显示(A类)CD44和抑制受体(B类)细胞内T-bet表达，以及(C类)在最后一次PBS或IL-2处理后1天，细胞内Bcl-2和颗粒酶B的表达。(D类)C57/BL6小鼠感染LCMV cl-13。感染后23–27天，用同种对照抗体或抗PD-L1抗体治疗适当的小鼠（每3天，共5次治疗），1.5×10三在最后8天的抗PD-L1治疗中，每隔24小时给相应的组注射IU IL-2。显示CD127在D上表达的代表性点图b条抗PD-L1和IL-2治疗结束后3周的GP276四聚体CD8 T细胞。(A类–C类)结果代表了2个独立实验，每组至少5只小鼠，或(D类)3个独立实验，每组至少4只小鼠。
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