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.2013年10月；20(7):650-61.
doi:10.1111/micc.12064。

巨噬细胞耗竭对自发性高血压大鼠大脑中动脉结构和内皮功能的改善

保罗·W·皮雷 1, 萨维亚S Girgla, 乔纳森·L·麦克莱恩, 诺伯特·E·卡明斯基, 尼科·范·罗伊扬, 安妮·M·多伦斯
附属公司

巨噬细胞耗竭对自发性高血压大鼠大脑中动脉结构和内皮功能的改善

保罗·W·皮雷等。 微循环. 2013年10月.

摘要

背景：炎症参与高血压的发病机制。高血压动物脑动脉血管周围巨噬细胞数量增加。巨噬细胞可能参与了脑血管系统的重塑。我们假设外周巨噬细胞耗竭将改善高血压大鼠MCA的结构和功能。

方法：对于巨噬细胞耗竭，6周龄的中风自发性高血压大鼠（SHRSP）接受CLOD治疗，每三或四天静脉注射10 mL/kg或载体（PBS-lipo）。通过压力和肌电图分析MCA的结构和功能。

结果：血压不受CLOD的影响。SHRSP+CLOD组脑内每个显微视野的血管周围CD163阳性细胞数量减少。在腔内灌注ADP并与Ach孵育后，CLOD治疗可改善内皮依赖性舒张功能。NO生成的抑制减弱了Ach反应，内皮非依赖性舒张功能没有改变。在80 mmHg的腔内压力下，SHRSP+CLOD的MCA显示管腔直径增加，壁厚减少，壁腔比增加。SHRSP+CLOD软脑膜小动脉的横截面积高于PBS脂肪。

结论：这些结果表明，巨噬细胞耗竭可减轻SHRSP中MCA重塑并改善MCA内皮功能。

关键词：内皮依赖性血管舒张；高血压；脂质体包裹氯膦酸盐；大脑中动脉；血管重塑。

PubMed免责声明

数字

图1
图1
通过尾袖测量用CLOD或PBS脂质处理的12周龄SHRSP的血压。与PBS脂肪治疗的SHRSP相比，CLOD治疗后SHRSP的收缩压和舒张压没有差异。数据是三天内每只大鼠共75个周期（每天25个周期）的平均值±SEM。
图2
图2
对PBS脂质或CLOD处理的SHRSP中巨噬细胞进行代表性FCM定量分析。上部面板表示血液中循环吞噬细胞的分析，CD11b和CD163呈双阳性。注意，用PBS lipo（左上面板）治疗的SHRSP的事件数高于用CLOD（右上面板）处理的SHRSP-。腹腔内巨噬细胞的数量也通过FCM（下部面板）进行量化。细胞群通过侧向散射和正向散射进行分离。注意，CLOD治疗的SHRSP（右下面板）的事件数小于PBS脂肪治疗的SHRS（左下面板）。
图3
图3
SHRSP脑血管内血管周围巨噬细胞的免疫荧光（IF）染色。巨噬细胞被鉴定为对CD163（红色）具有免疫反应性的细胞，仅对血管周围的CD163阳性细胞（通过α-SMA免疫反应性鉴定，绿色）进行计数。通过DAPI染色（蓝色）鉴定细胞核。上面板是经PBS脂类治疗的SHRSP的代表性图像，下面板是经CLOD治疗的SHRS的图像。条形图：IF的量化。CLOD导致SHRSP血管周围CD163阳性细胞显著减少。*p<0.05，Student t检验。
图4
图4
软脑膜小动脉的形态分析。与PBS脂质治疗的SHRSP相比，CLOD治疗导致SHRSP（a）软脑膜小动脉横截面积显著增加。CLOD治疗6周后，管腔（B，p=0.14）和管壁（C，p=0.12）的横截面积略有增加，但并不显著。（D） PBS lipo（左）和CLOD（右）治疗的SHRSP的软脑膜小动脉的代表性图像。圆圈区域代表小动脉的横截面积。棒材=25µm。对灌流固定大鼠的10µm厚脑片进行了形态测量。由一名对实验组不知情的研究人员使用校准软件，通过40倍客观面积和横截面积测量获得图像。数据为平均值±SEM。*p=0.05，学生t检验。
图5
图5
CLOD处理不会改变MCA对收缩剂5-HT的反应性。通过在组织浴中增加5-HT浓度来评估MCA对激动剂诱导的收缩反应的能力。CLOD治疗并没有改变5-HT的浓度-反应曲线，如最大反应百分比（A）或与基线相比的管腔直径变化（B）。将MCA维持在温暖（37°C）、含氧PSS、80 mmHg腔内压力下，并使其平衡10分钟，然后进行测量，并添加下一剂量的5-HT。数据为平均值±SEM。
图6
图6
CLOD治疗改善了MCA对ADP的内皮依赖性舒张。CLOD治疗增加了MCA的原始扩张，观察到与基线相比的直径变化（a）和被动直径百分比（B）*p<0.01，双向方差分析。数值为平均值±SEM。MCA被安装在压力肌电图仪中，并在80 mmHg的管腔内压力和生理流量下保持在充氧的温热PSS中。在腔内灌注液中加入ADP。
图7
图7
CLOD治疗改善了MCA对Ach的扩张。将MCA环（2 mm）安装在钢丝肌电图仪上，并用10–6 mol/L 5-羟色胺预收缩（5-HT，%KCl收缩：114±4 vs.111±4，PBS脂质vs.CLOD）。构建了在没有或存在NOS抑制剂l-NAME的情况下，Ach的浓度响应曲线。CLOD处理后，SHRSP中MCA对Ach的舒张作用得到改善，并且这种作用通过用l-NAME（10–5 mol/l，A）预培养MCA环来减弱。MCA对内皮非依赖性血管扩张剂SNP的反应在组间无差异（B）*p<0.05，PBS lipo vs.CLOD，双向方差分析。数值为平均值±SEM。
图8
图8
外周吞噬细胞耗竭改善了SHRSP的MCA被动结构。CLOD治疗增加了管腔直径（A），降低了壁厚（C）和壁腔比（D），但未改变外径（B）*p<0.05，PBS lipo vs.CLOD，双向方差分析。数值为平均值±SEM。将MCA安装在压力肌电图仪中，并在无流量条件下保存在补充有2 mM EGTA和10µM的含氧温热无钙PSS中。
图9
图9
外周吞噬细胞耗竭并没有改善SHRSP的MRA被动结构（p>0.05，PBS vs.CLOD，ANOVA）。CLOD治疗未改变管腔（A）和外径（B）。在较高的腔内压力下，壁厚（C）和壁腔比（D）略有下降，但无显著意义。数值为平均值±SEM。MRA安装在压力肌电图仪中，并在无流动条件下保存在补充有2mM EGTA和10µM硝普钠的含氧温无钙PSS中。
图10
图10
PVAT产生肿瘤坏死因子（TNF）-α。用CLOD治疗SHRSP两周后，CD163 mRNA（A）表达降低，表明巨噬细胞数量减少。此外，该治疗方案导致MRA PVAT（B）中TNF-αmRNA表达增加，表明在没有巨噬细胞的情况下，白色脂肪组织可以产生促炎细胞因子，介导MRA高血压重塑。数据为平均值±SEM。*p=0.01，学生t检验；Ψp=0.056，学生t检验。
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