Three-dimensional nuclear telomere architecture changes during endometrial carcinoma development

doi:10.1002/gcc.22067

.2013年8月；52(8):716-32.

doi:10.1002/gcc.22067。 Epub 2013年4月30日。

子宫内膜癌发生过程中三维细胞核端粒结构的变化

阿德里安·丹内斯库¹, 桑德拉·埃雷罗·冈萨雷斯, 安东尼奥·迪·克里斯托法诺, 萨宾·迈, Sabine Hombach-Klonisch公司

附属公司

PMID： 23630056
预防性维修识别码： PMC5675068
内政部： 10.1002/gcc.22067

子宫内膜癌发生过程中三维细胞核端粒结构的变化

阿德里安·丹内斯库等。基因染色体癌. 2013年8月.

.2013年8月；52(8):716-32.

doi:10.1002/gcc.22067。 Epub 2013年4月30日。

作者

阿德里安·丹内斯库¹, 桑德拉·埃雷罗·冈萨雷斯, 安东尼奥·迪·克里斯托法诺, 萨宾·迈, Sabine Hombach-Klonisch公司

附属

¹加拿大温尼伯马尼托巴大学人体解剖与细胞科学系。

PMID： 23630056
预防性维修识别码： PMC5675068
内政部： 10.1002/gcc.22067

摘要

子宫内膜样癌或I型子宫内膜癌（EC）是由过度增殖的腺体病理发展而来。抑癌基因PTEN的失活通常与I型EC相关。本研究使用先前特征化的PTEN杂合（PTEN+/-）小鼠模型，研究三维（3D）从增生性病变发展为EC过程中的端粒图谱，以检验在早期过度增殖性病变中Pten丢失之前可以检测到3D端粒图谱改变的假设。我们使用免疫组织化学和3D-端粒荧光原位杂交技术研究野生型和Pten+/-小鼠子宫腺上皮细胞中Pten的表达、端粒长度和信号分布、端粒的平均数量和空间分布以及端粒聚集体的形成。Pten在WT中表现为细胞核和细胞质定位，在单纯增生（SH）中以细胞质染色为主，在非典型增生（AH）中明显减少。腺上皮细胞的端粒长度不会随着年龄的增长而缩短。WT和Pten+/-小鼠每个核的平均端粒数没有差异，表明在EC发育过程中缺乏实质性的数字染色体畸变。我们观察到AH和EC皮损中的端粒聚集。Pten+/-小鼠的SH皮损与正常腺上皮不同，端粒相对较短，端粒信号分布表明存在异质性细胞群。我们的研究表明，小鼠子宫组织的早期增殖性病变中存在细胞核3D端粒结构的改变，这表明EC的发展。端粒长度分布和核信号分布的变化先于Pten的丢失。

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图1
Pten杂合小鼠发生子宫内膜癌（EC）的过程类似于人类EC的发生。这些图像显示了代表SH（B）、AH（C）和EC（D）的WT（A）和Pten杂合小鼠的H&E染色子宫切片的代表性示例。WT中正常的腺体形态与SH、AH和EC中子宫腺组织的改变形成对比。放大x400。[可以在wileyonlinelibrary.com上的在线期刊上查看彩色图片。]

图2
PTEN蛋白表达减少与子宫内膜腺AH和EC相关。这些图像显示了正常子宫内膜（WT小鼠）和SH、AH和EC（Pten杂合小鼠）子宫切片的Pten免疫染色的代表性示例。正常子宫内膜腺体（WT；A、C、E、G）显示PTEN核和细胞质免疫染色（A、C和E）。Pten杂合小鼠表现出SH，Pten定位于腺上皮细胞的细胞质和细胞核（3个月，B）。患有EC的Pten杂合小鼠（6个月，D）表现为AH和Pten杂合小鼠（12个月，F），在过度增殖和癌症病变中Pten蛋白表达几乎完全缺失。阴性对照显示缺乏使用同型对照抗体（G）的染色。放大x400。对3-5月龄动物（每个基因型n=5）的WT和SH（Pten+/-）腺体中的Pten阳性核和Pten阴性核的百分比进行量化（H）。[可以在wileyonlinelibrary.com上的在线期刊上查看彩色图片。]

图3
选择单个细胞核用于SH、AH和EC的端粒FISH分析。端粒FISH后获得的A–C：DAPI荧光图像与H&E染色的连续切片进行比较，并提供一个视觉机会来标记和编号细胞核，以便使用TeloView进行分析^™软件。该图像显示了腺体内单个细胞核（D–F）的例子，显示SH（a）、AH（B）和EC（C）。二维（2D）图像重建显示单核（D–F）内的端粒杂交信号。[可以在wileyonlinelibrary.com上的在线期刊上查看彩色图片。]

图4
WT、SH、AH和EC的平均端粒数相似。图4A显示了每个样本每个核检测到的节段性端粒信号的平均数（30个核/样本）。共有28个WT小鼠样本和48个Pten杂合小鼠样本：8个SH病理样本、22个AH病理样本和18个EC病理样本被考虑用于此图。误差条表示平均值的标准偏差。图4B显示了端粒数的平均值和每个组织病理学的标准偏差。WT、SH、AH和EC的差异不显著。对于变异系数，我们确定了每个组织病理学的范围、平均值和标准偏差值（图4C）。[可以在wileyonlinelibrary.com上的在线期刊上查看彩色图片。]

图5
三维核空间内的端粒分布（a/c比率）在WT、SH、AH和EC中相似。该图显示了a/c比率（a），这是计算出的核体积内端粒信号的空间位置的指示器；当细胞更扁平时，这一比例会增加。误差线代表SEM。WT、SH、AH和EC之间的差异不显著。计算的核体积（B）显示出从SH到EC的核体积逐渐变小的趋势。误差线代表SEM。WT、SH、AH和EC之间的差异不显著。[可以在wileyonlinelibrary.com上的在线期刊上查看彩色图片。]

图6
AH和EC与端粒聚集物数量增加有关。计算了28个WT小鼠样本、8个SH病理样本、22个AH病理样本和18个Pten杂合小鼠EC病理样本的每个核的端粒聚集物平均节段数。发现AH（P=0.0071）和EC（P=0.0002）的聚集物数量显著高于WT正常腺体，EC（P=0.0263）显著高于SH。误差条代表SEM。[颜色图可在wileyonlinelibrary.com上查看。]

图7
SH是最早显示端粒信号强度分布变化的病理学。该图总结了在28份WT小鼠样品和48份Pten杂合小鼠样品中计算的端粒长度测量值（以端粒信号强度表示）：8份SH病理样品、22份AH病理样品和18份EC病理样品。每个样品分析了30个细胞核，样品平均值如图（A）所示。SH是最早显示端粒长度分布变化的病理学。端粒信号分为4个强度组（荧光任意单位<6000；6000-10000；10000-20000；>20000），WT、SH、AH和EC组织病理学（B）表中描述了这些组中端粒信号强度的百分比分布。进行了卡方分析，P<0.05被认为具有显著性。该表强调了正常腺体的端粒强度组与各自组织病理学之间的显著差异。[可以在wileyonlinelibrary.com上的在线期刊上查看彩色图片。]

图8
端粒长度和端粒信号分布的典型示例显示SH中最早的变化。该图像显示了WT（a）、SH（B）、AH（C）和EC（D）小鼠子宫内膜腺细胞中端粒强度分布的典型实例（来自一种动物特定病理学的30个细胞核）。端粒信号的数量（y轴）与对应于端粒长度的特定端粒强度（任意单位，x轴）相对应。插入物描述了子宫内膜腺上皮细胞WT、SH、AH和EC组织病理学的典型示例，显示了具有特定数量端粒信号（x轴）的细胞核数量（y轴）的分布。单曲线模式是WT（A）中最常见的模式，表明在每个细胞核的端粒信号数量方面，细胞是均质的。相反，SH、AH和EC（B–D）主要显示出一种双曲线模式，表明这些腺体中存在异质细胞群。[可以在wileyonlinelibrary.com上的在线期刊上查看彩色图片。]

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1. Akbay EA、Contreras CM、Perera SA、Sullivan JP、Broaddus RR、Schorge JO、Ashfaq R、Saboorian H、Wong KK、Castrillon DH。端粒磨损在I型和II型子宫内膜癌发生中的不同作用。《美国病理学杂志》。2008;173:536–544.-项目管理咨询公司-公共医学
1. Bakhoum SF，Compton DA。染色体不稳定性与癌症：与治疗潜力的复杂关系。临床投资杂志。2012;122:1138–1143.-项目管理咨询公司-公共医学
1. Bergeron C、Nogales FF、Masseroli M、Abeler V、Duvillard P、Muller-Holzner E、Pickartz H、Wells M。一项多中心欧洲研究，旨在测试WHO子宫内膜增生分类的可重复性，并建议对活检和刮宫标本进行简化工作分类。美国外科病理学杂志。1999;23:1102–1108.-公共医学
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[7] Bergeron C、Nogales FF、Masseroli M、Abeler V、Duvillard P、Muller-Holzner E、Pickartz H、Wells M。一项多中心欧洲研究，旨在测试WHO子宫内膜增生分类的可重复性，并建议对活检和刮宫标本进行简化工作分类。美国外科病理学杂志。1999;23:1102–1108.-公共医学

[8] Bergeron C、Nogales FF、Masseroli M、Abeler V、Duvillard P、Muller-Holzner E、Pickartz H、Wells M。一项多中心欧洲研究，旨在测试WHO子宫内膜增生分类的可重复性，并建议对活检和刮宫标本进行简化工作分类。美国外科病理学杂志。1999;23:1102–1108.-公共医学

[9] 布莱克本EH。端粒的开关和信号传导。单元格。2001;106:661–673.-公共医学

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