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。2013年3月27日；33(13):5603-11.
doi:10.1523/JNEUROSCI.1806-12.2013。

TRPV1和TRPA1拮抗剂预防慢性胰腺炎急慢性炎症和疼痛的转变

艾丽卡·S·施瓦茨 1, Jun-Ho La公司, 尼科尔·谢夫, 布莱恩·戴维斯, 凯瑟琳·M·阿尔伯斯, G F Gebhart公司
附属公司

TRPV1和TRPA1拮抗剂预防慢性胰腺炎急慢性炎症和疼痛的转变

埃里卡·施瓦茨等。 神经科学。 。

摘要

表达瞬时受体电位（TRP）通道TRPV1和TRPA1的内脏传入纤维被认为是神经源性炎症和炎症性痛觉过敏发展所必需的。我们使用反复发作（每周两次）由氯化胆碱诱导的急性胰腺炎（AP）产生的慢性胰腺炎（CP）小鼠模型，研究这些TRP通道在胰腺炎症和疼痛相关行为中的参与。在不同的时间给药两个TRP通道的拮抗剂以阻断AP的神经源性成分。6次AP注射（超过3周）增加了胰腺炎症和疼痛相关行为，产生了胰腺神经纤维纤维化和萌芽，增加了胰腺传入体中TRPV1和TRPA1基因转录物和伤害性标记物pERK。在第3周前开始使用TRP拮抗剂治疗时，可降低胰腺炎症和疼痛相关行为，并阻止胰腺组织病理学变化的发展，以及胰腺传入纤维中TRPV1、TRPA1和pERK的上调。即使小鼠再接受7周每周两次的青霉素攻击，TRP拮抗剂的持续治疗也会阻止CP和疼痛行为的发展。然而，当第3周后开始治疗时，TRP拮抗剂在阻止AP向CP的转变和疼痛行为的出现方面无效。这些结果表明：（1）神经源性炎症在胰腺炎和疼痛相关行为中起着重要作用。

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数字

图1。
图1。
青霉素（caer）和TRP拮抗剂的疗程（10周）和治疗计划。通过腹膜内重复注射盲肠（50mg/kg，100ml/注射）每小时8次，每周两次，持续10周来诱导CP。每周两次腹腔注射TRPA1拮抗剂A-967079和/或TRPV1拮抗剂A-889425或载体（veh）：第一次caer或veh注射前1小时，注射后4小时。在caer治疗开始前3周或开始后3周开始拮抗剂治疗。
图2。
图2。
重复注射溶媒（veh；A类)或3(B类), 6 (C类)、或10(D类)重复注射青霉素（caer；n个=6/组）显示明显的炎症浸润、萎缩和坏死。比例尺，40μm。E类，车辆胰腺中的MPO活性(n个=6/组）和caer(n个=8/组）-治疗小鼠。MPO活性（单位/毫克组织）从每两周注射一次caer的第3周开始显著增加，并在caer治疗的10周内保持升高；10周的车辆注射并未增加MPO活性。联合TRP拮抗剂（V1和A1拮抗剂各100 mg/kg；V1/A1；n个=6/治疗组）在第3周（<3wk）前开始的治疗使MPO活性在第3周降低了40%，MPO活性恢复到对照值。在第3周（V1/A1>3周）后开始的联合TRP拮抗剂治疗并不能阻止由cae产生的MPO活性增加。这些值与车辆处理小鼠有显著差异。在注射caer 6周的一组小鼠胰腺中，MPO活性在10周时仍显著升高(n个=6）尽管有4周的时间没有caer挑战*第页caer vs veh<0.05；†第页<0.05，caer vs caer+V1/A1<3周或>3周，Bonferroni双向方差分析事后（post-hoc）测试。
图3。
图3。
胰腺单核细胞浸润和神经支配密度。A类，当在每两周一次的盲肠注射的3周（盲肠3周）和6周（盲肠6周）进行评估时，Caerulein（盲肠）治疗导致单核细胞（F4/80免疫反应圆形红细胞）浸润。TRP联合拮抗剂（V1和A1拮抗剂各100 mg/kg；V1/A1）在第3周（<3wk）前开始治疗，但在第3周（>3wk）后开始治疗时，单核细胞浸润减少。治疗效果量化于C类。B类Caer治疗还增加了胰腺CGRP免疫活性神经纤维（箭头所示）。TRP拮抗剂联合治疗（如上所述）在第3周前开始，但第3周后开始，阻止了CGRP免疫活性纤维密度的增加D类. *第页<0.05，caer vs veh）；†第页<0.05，caer vs caer+V1/A1<3周或>3周，Bonferroni单因素方差分析事后（post-hoc）测试。n个=6/治疗组。比例尺，100μm。
图4。
图4。
TRP拮抗剂可减轻CP的炎症和形态学变化。A类TRPV1（V1）和TRPA1（A1）拮抗剂治疗均未影响载剂（veh）治疗小鼠的MPO活性(n个=6），但当在第3周之前给药时，每种拮抗剂都会剂量依赖性地减弱经蓝绿色素（caer）处理的小鼠的MPO活性。在第3周前开始的联合拮抗剂治疗[caer+V1/A1（<3周）]，但在第3周后开始的联合对抗剂治疗[caer+V1/A（>3周）]MPO活性显著减弱（剂量单位为毫克/千克，单位为巴；n个=5–8/治疗组；F类>所有组均为7.8）*第页caer vs veh<0.01；†第页caer vs V1或A1单独<0.01，Bonferroni单因素方差分析事后（post-hoc）测试。B类在注射veh 10周或caer（caer-6wk）6周后，在第3周（<3wk）前或每两周一次的caer治疗第3周后开始进行V1/A1拮抗剂联合治疗（每次100 mg/kg），进行典型的胰腺组织学检查。比例尺，100μm。
图5。
图5。
TRP拮抗剂可逆转CP中的疼痛行为。野外活动监测显示，在水平面上移动的时间（以秒为单位）(A类)，总行驶距离（厘米）(B类)、和数字(n个)垂直面上的饲养事件(C类)与caerulein（caer）处理的小鼠相比，veh处理的小鼠的死亡率显著降低。在caer双周治疗的第3周[caer+V1/A1（<3周）]之前服用TRP拮抗剂（TRPV1和TRPA1均为100 mg/kg），并持续到第10周，可逆转caer产生的疼痛行为，而同样的治疗在第3周后开始[caer+V1/A1。在试验前30分钟给予吗啡（2.0 mg/kg皮下注射）显著降低了经caer治疗的小鼠的疼痛相关行为参数。所有数据均采用Holm-Sidak双因素方差分析法进行分析事后（post-hoc）测试，并且在所有情况下F类> 11.3. *第页<0.05 caer vs veh；†第页<0.05 caer vs caer+V1/A1<3周或>3周。n个=6/治疗组。
图6。
图6。
CP中的神经元pERK免疫反应（IR）。胰腺T11 DRG中FB（绿色）、pERK（红色）和合并pERK/FB（黄色）的免疫荧光图像(A类)和NG神经元(B类)在第3周【caer+V1/A1（<3周）】之前或第3周后【caer+V1/A1，>3周】开始，给药小鼠服用溶媒（veh）-和caer-luein（caer-6wk）-，不使用TRPV1和TRPA1拮抗剂联合治疗（各100mg/kg）。veh-treated小鼠FB标记的T11和NG神经元的免疫荧光图像显示pERK无/罕见表达，而caer治疗后pERK/FB-IR神经元的数量显著增加。TRP拮抗剂治疗在第3周之前开始，但在第3周之后没有开始，显著减少了pERK/FB-IR神经元谱的数量，这在C类对于DRG和inD类使用Holm-Sidak对所有数据进行双向方差分析事后（post-hoc）测试(n个=6/治疗组）*第页caer vs veh<0.05；†第页<0.05，caer vs caer+V1/A1<3周或>3周。比例尺，50μm。
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