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。2013年4月25日；50(2):185-99.
doi:10.1016/j.molcel.2013.02.018。 Epub 2013年3月21日。

Nkx2-1抑制肺腺癌潜在胃分化程序

埃里克·L·斯奈德 1, 渡边秀夫, 玛格丽特·马根达茨, 塞巴斯蒂安·霍尔施, Tiffany A Chen女士, 戴安娜·G·王, 丹尼斯·克劳利, 查尔斯·惠塔克, 马修·梅尔森, 木村静子, 泰勒·杰克
附属公司

Nkx2-1抑制肺腺癌潜在胃分化程序

埃里克·L·斯奈德等。 分子电池。 。

摘要

组织特异性分化程序在癌症演变过程中变得不受调控。转录因子Nkx2-1是肺分化的主调节因子，在低分化肺腺癌中下调。在这里，我们使用条件小鼠遗传学来确定肺上皮细胞的身份如何在失去其主细胞-脂肪调节器时发生变化。正常肺和肿瘤肺中的Nkx2-1缺失不仅导致肺身份的丧失，而且还导致向胃谱系的转化。Nkx2-1可能通过将转录因子Foxa1和Foxa2招募到肺特异性位点来维持肺特性，从而阻止它们结合胃肠靶点。Nkx2-1阴性小鼠肺肿瘤模拟人粘液性肺腺癌，其表达胃标记物。胃肠道转录因子Hnf4α的缺失导致Nkx2-1阴性肿瘤中胚胎原癌基因Hmga2的去表达。这些观察结果表明，肿瘤要达到原始、低分化状态，就必须同时失去活性分化和潜在分化程序。

PubMed免责声明

数字

图1
图1。Nkx2-1调节Kras的分化状态并抑制肿瘤的发生G12D系列-驱动型肺腺癌
（A） 肺肿瘤的苏木精和伊红（H&E）染色喀斯特LSL-G12D型; Nkx2-1型F类/+（左）和喀斯特LSL-G12D型; Nkx2-1型前/后老鼠（右）。比例尺，50μm。（B） –（C）分析喀斯特LSL-G12D型; Nkx2-1型F类/+（左）和喀斯特LSL-G12D型；Nkx2-1型前/后老鼠（右）。比例尺，100μm。（B） Nkx2-1的免疫组织化学（IHC）。（C） 粘液的阿尔西安蓝/PAS染色。插图：Muc5AC的IHC。（D） Ad-Cre感染6周后肿瘤负担的量化喀斯特LSL-G12D型；Nkx2-1型前/后（n=6）只小鼠和喀斯特LSL-G12D型; Nkx2-1型F类/+（n=7）对照组*p=0.001。（E） 每毫米肿瘤病灶数量的量化2肺损伤。在Ad-Cre感染2周后分析肺部喀斯特LSL-G12D型; Nkx2-1型前/后（n=6）只小鼠和喀斯特LSL-G12D型; Nkx2-1型F类/+（n=4）控制。*p<0.0007。数据表示为平均+/-SEM。另请参见图S1
图2
图2。Nkx2-1型缺失诱导成人肺泡上皮增生
（A-B）肺部罗莎CreERT2公司; Nkx2-1型F类/+（左）或Nkx2-1型前/后（右）小鼠服用三苯氧胺11天后。比例尺，50μm。（A） H&E染色。插图：箭头标记增生上皮细胞有丝分裂。（B） Nkx2-1的IHC。（C） 增殖标记物Mcm2的定量罗莎CreERT2公司; Nkx2-1型F类/+（n=4）和罗莎CreERT2公司; Nkx2-1型前/后小鼠（n=7）给药后1-2周。对肺泡中的2型肺细胞进行评分Nkx2-1型F类/+对小鼠和增生（重组）细胞进行评分Nkx2-1型前/后老鼠*p<0.0001数据绘制为4个月后肺泡增生的平均+/-标准差。（D）阿尔西安蓝/PAS染色Nkx2-1型删除。比例尺，50μm。另请参见图S2
图3
图3。Nkx2-1型已建立肿瘤中的缺失诱导增殖和分化状态的变化
（A） 肿瘤中Nkx2-1（顶部）和proSPC（底部）的IHC喀斯特FSF-G12D型；罗萨克里ERT2系统小鼠注射溶媒6天后(Nkx2-1型F类/+小鼠）或三苯氧胺(Nkx2-1型前/后老鼠）。比例尺，50μm。（B） 肿瘤细胞增殖标记物Mcm2的定量研究喀斯特FSF-G12D型；罗萨克里ERT2系统小鼠注射溶媒6天后(Nkx2-1型如果/+小鼠，n=12个肿瘤）或三苯氧胺(Nkx2-1型前/后小鼠，n=8个肿瘤）。数据表示为平均+/-标准偏差。*p=0.002（C）喀斯特FSF-G12D型; 罗萨克里ERT2系统小鼠注射溶媒6周后(Nkx2-1型F类/+，n=6只小鼠）或三苯氧胺(Nkx2-1型前/后小鼠，n=4只小鼠）。小鼠在肿瘤发生三个月后接受治疗。低剂量他莫昔芬用于避免致命的肺泡增生，产生约50%的肿瘤细胞重组。数据表示为平均+/-SEM。*p<0.001（D）肺肿瘤（H&E）喀斯特FSF-G12D型; 罗萨克里ERT2系统; Nkx2-1型前/后三苯氧胺给药后6天到6周时，对小鼠进行治疗。载具：肿瘤来自Nkx2-1型如果/+鼠标。比例尺，20μm。另请参见图S3
图4
图4。Nkx2-1抑制肺腺癌胃分化
（A） 热图显示Nkx2-1阳性和阴性肺腺癌组织限制性基因表达的差异。载体：肿瘤来自喀斯特FSF-G12D型; 罗萨克里ERT2系统; Nkx2-1型F类/+小鼠用载体治疗6天后（n=5）。TM:肿瘤来自喀斯特FSF-G12D型; 罗萨克里ERT2系统; Nkx2-1型前/后小鼠用三苯氧胺治疗6天后（n=4）。KN：肿瘤来自喀斯特LSL-G12D型; Nkx2-1型前/后Ad-Cre诱导小鼠3-4个月后（n=3）。（B） 肺或GI限制性基因的qRT-PCR。车辆：克拉斯G12D系列-在Ad-Flp或Ad-Cre引发后6-7个月内驱动肿瘤（n=9个肿瘤）。第3-6天：肿瘤来自喀斯特FSF-G12D型; 罗莎CreERT2公司; Nkx2-1型前/后三苯氧胺后3天或6天的小鼠（n=7或9个肿瘤）。数据表示为平均+/-SEM。*p<0.05与Vehicle（Nkx2-1-阳性肿瘤），**p<0.001。（C） GI限制性蛋白组织蛋白酶E（Ctse）、Hnf4α、胃泌素1（Gkn1）和Pdx1的IHC。GI Jxn：胃（图像左侧）和十二指肠（图像右侧）之间的连接。LA2：肿瘤来自喀斯特拉丁美洲2; 罗莎克里ERT2系统; Nkx2-1型前/后小鼠在载体后10周。LA2ΔN：肿瘤来自喀斯特拉丁美洲2; 罗萨克里ERT2系统; Nkx2-1型前/后小鼠服用三苯氧胺10周后。KN：肿瘤来自喀斯特LSL-G12D型; Nkx2-1型前/后激发后1-2个月。肺ΔN：肺来自罗萨克里ERT2系统; Nkx2-1型前/后小鼠服用三苯氧胺10周后。比例尺，200μm（GI Jxn），100μm（所有其他）。（D） 人肺腺癌中GKN1和CTSE的IHC。比例尺，100μm。参见图S4和表S1-2
图5
图5。肺腺癌中Nkx2-1结合位点的整体分析及其与基因表达的相关性
（A） 所有基因标准化基因结构上的平均Nkx2-1 ChIP信号（基因体调整为3 kb）。（B） 启动子中具有Nkx2-1结合位点的差异表达基因的百分比（从TSS上游3kb到下游1kb）。TM:肿瘤来自喀斯特FSF-G12D型; 罗萨克里ERT2系统; Nkx2-1型前/后小鼠用三苯氧胺治疗6天后。KN：肿瘤来自喀斯特LSL-G12D型; Nkx2-1型前/后Ad-Cre诱导小鼠3-4个月后。“Down”：基因在Nkx2-1型-删除组与对照组肿瘤。“UP”：表达显著高于Nkx2-1型-删除组比对照组肿瘤多。（C） 显示k的热图意味着肺腺癌基因组中每个Nkx2-1结合位点（n=29782）的组蛋白修饰的聚类（n=7组）。描述了每个Nkx2-1结合位点中心周围的1 kb区域（H3K27me3为5 kb）。（D） 以H3K4me1峰为中心的热图（n=15089），描绘了六天后富集度的显著变化Nkx2-1型删除。热图以H3K4me1峰值为中心，并在每个峰值中心周围显示1kb区域。箭头指向每个子组中丰富的图案。另请参见图S5。
图6
图6。Nkx2-1调节肺腺癌中Foxa1/2的整体结合
（A） Foxa1/2的免疫沉淀Nkx2-1型-用MSCV-Nkx2-1表达载体转导的缺失腺癌细胞系，然后用免疫印迹法检测Nkx2-2（顶部）或Foxa1（底部）。（B） 对照组中与Nkx2-1结合位点相关的热图喀斯特拉丁美洲2对照组和对照组Foxa1/2结合位点的肺肿瘤Nkx2-1型-根据ChIP-Seq分析确定的删除肿瘤。Y轴包含在对照和缺失肿瘤中被Nkx2-1或Foxa1/2结合的所有峰（n＝42762）。根据峰值对于一个数据集是唯一的还是在2个或3个数据集之间共享，峰值被分为7组。热图描绘了每个转录因子的信号，并在峰中心的每一侧延伸500 bp。（C） 六天后差异表达基因的百分比Nkx2-1型与Foxa1/2峰相关的缺失（他莫昔芬组）是控制或缺失肿瘤所特有的。独特峰定义为p<10时出现的峰−6在对照肿瘤中，但没有p<10−3在里面Nkx2-1型-删除的肿瘤。（D） Nkx2-1、Foxa1/2和组蛋白修饰的代表性信号Sftpa1公司和Hnf4a型.黑色：Nkx2-1 ChIP。蓝色：控制肿瘤。红色：Nkx2-1型删除的肿瘤。（E） 对照组和对照组Foxa1/2结合位点周围H3K4me1（左）和H3K27ac（右）的平均信号分布Nkx2-1型-删除的肿瘤。（F） 在Nkx2-1阴性肺腺癌细胞系中检测Foxa1/2 at肺基因启动子的ChIP-qPCR喀斯特LSL-G12D型; 第53页前/后; Nkx2-1型前/后小鼠（n=3-4 ChIPs/位点）。用MSCV-Nkx2-1逆转录病毒或空载体对照稳定转导细胞。数据表示为平均+/-SEM。*p<0.03 vs.每个位点的空载体细胞。GD8：阴性对照区。（G） qRT-PCR分析Nkx2-1型-用MSCV-Nkx2-1或空载体稳定转导后删除肺腺癌细胞株。数据来自三个独立实验，表示为平均值+/-标准偏差。*p<0.02。另请参见图S6和表S3-4。
图7
图7。Nkx2-1阴性肺腺癌的发生依赖于Hnf4α
（A） 双色IHC检测Lenti-Cre感染后肿瘤中总Hnf4α（棕色）和Gkn1（红色）喀斯特LSL-G12D型; Nkx2-1型前/后; Hnf4a型前/后鼠标。比例尺，50μm。（B） 双色IHC检测Lenti-Cre感染后肿瘤中的Hmga2（棕色）和Gkn1（红色）喀斯特LSL-G12D型; Nkx2-1型前/后; Hnf4a型前/后鼠标。比例尺，50μm。（C） Lenti-Cre感染后4周肿瘤连续切片上Hnf4α（P2亚型）（顶部）和Hmga2（底部）的IHC喀斯特LSL-G12D型; Nkx2-1型前/后; Hnf4a型前/后鼠标。比例尺，20μm。（D） Lenti-Cre感染四周后肿瘤负担的量化（5×105pfu/鼠标）输入喀斯特LSL-G12D型; Nkx2-1型前/后（n=6）只小鼠和喀斯特LSL-G12D型; Nkx2-1型前/后; Hnf4a型前/后（n=5）只小鼠*p<0.0001。数据表示为平均+/-SEM。另请参见图S7。
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中的注释

  • 肺癌：胃泄露。
    麦卡锡N。 麦卡锡N。 Nat Rev癌症。2013年5月；13(5):291. doi:10.1038/nrc3514。Epub 2013年4月12日。 Nat Rev癌症。2013 PMID：23584333 没有可用的摘要。

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    1. Abate-Shen C，Shen MM，Gelmann E.分化与癌症的整合：前列腺器官发生和癌变中的Nkx3.1同源盒基因。区别。2008;第76:717–727页。-项目管理咨询公司-公共医学
    1. Barletta JA、Perner S、Iafrate AJ、Yeap BY、Weir BA、Johnson LA、Johnson BE、Meyerson M、Rubin MA、Travis WD等。肺腺癌中TTF-1蛋白表达和TTF-1基因扩增的临床意义。J.细胞。2008年《分子医学》；13:1977–1986.-项目管理咨询公司-公共医学
    1. Berghmans T、Paesmans M、Mascaux C、Martin B、Meert AP、Haller A、Lafitte JJ、Sculier JP。甲状腺转录因子1——肺癌新的预后因子：一项荟萃分析。安·昂科尔。2006;17:1673–1676.-公共医学
    1. 肺中的Boggaram V.甲状腺转录因子-1（TTF-1/Nkx2.1/TITF1）基因调控。临床。科学。（伦敦）2009年；116:27–35.-公共医学
    1. Bonzo JA，Ferry CH，Matsubara T，Kim JH，Gonzalez FJ。肝细胞核因子4alpha对成年小鼠肝细胞增殖的抑制。生物学杂志。化学。2012;286:29635–29643.-项目管理咨询公司-公共医学

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