Cadmium induced Drp1-dependent mitochondrial fragmentation by disturbing calcium homeostasis in its hepatotoxicity

doi:10.1038/cddis.2013.7

.2013年3月14日；4（3）：e540。

doi:10.1038/cddis.2013.7。

镉通过干扰钙稳态诱导依赖Drp1的线粒体断裂在其肝毒性中的作用

S Xu先生¹, H Pi公司, 陈Y, N张, P Guo先生, Y Lu先生, M He先生, 谢军（J Xie）, M Zhong先生, Y张, Z Yu先生, Z Zhou先生

附属公司

PMID： 23492771
预防性维修识别码： PMC3615741
内政部： 10.1038/cddis.2013.7

镉通过干扰钙稳态诱导依赖Drp1的线粒体断裂在其肝毒性中的作用

S Xu先生等。细胞死亡疾病. 2013.

.2013年3月14日；4（3）：e540。

doi:10.1038/cddis.2013.7。

作者

S Xu女士¹, H Pi公司, 陈Y, N张, P Guo先生, Y Lu先生, M He先生, 谢军（J Xie）, M Zhong先生, Y张, Z Yu先生, Z Zhou先生

附属

¹中华人民共和国重庆第三军医大学职业卫生系。

PMID： 23492771
预防性维修识别码： PMC3615741
内政部： 10.1038/cddis.2013.7

摘要

线粒体是镉肝毒性的关键靶点。在病理生理条件下，线粒体动力学异常与线粒体功能障碍的关系日益密切。因此，我们的研究旨在探讨镉在肝毒性过程中对线粒体动力学的影响及其潜在机制。在L02肝细胞系中，早在镉处理后3小时，12μM氯化镉（CdClõ）暴露就诱导了线粒体过度断裂，这先于线粒体功能障碍，如活性氧（ROS）过度产生、线粒体膜电位（ΔΨM）损失和ATP减少。在线粒体断裂的同时，CdCl _2处理增加了动态相关蛋白（Drp1）的蛋白水平，并促进了Drp1向线粒体的募集。引人注目的是，暴露于CdCl_2的大鼠肝组织中也发生了线粒体断裂，此外，在L02细胞中，Drp1沉默可有效逆转Cd诱导的线粒体断裂和线粒体功能障碍。此外，Drp1的表达增加和线粒体募集与钙稳态紊乱密切相关，这可以通过螯合[Ca²]i和抑制[Ca²）m摄取来阻止。总的来说，我们的研究表明，镉通过干扰钙稳态而诱导依赖Drp1的线粒体断裂，从而促进肝毒性。操纵Drp1可能是开发新策略以防止镉诱导肝毒性的潜在途径。

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数字

图1
氯化镉₂暴露引发L02细胞线粒体断裂。应用线粒体特异性荧光探针MitoTracker Red CMXRos（红色）检测线粒体形态的改变。L02细胞经12μM氯化镉₂, (一)共聚焦显微镜在不同时间点（0、3、6、12和24h）检测到线粒体形态的典型变化。(b条)L02细胞暴露于12μM氯化镉₂

图2
氯化镉₂暴露诱导L02细胞线粒体功能障碍，且具有时间依赖性。(一)ROS生产(b条)ΔΨm(**c（c）**)ATP内容和(d日)用12μM氯化镉₂对于不同的时间段（0、3、6、12和24小时）。结果表示为控制的百分比，设置为100%。数值以平均值±S表示。E.M.，所有实验重复六次**P（P）*<0.05, ***P（P）*<0.01与对照组

图3
CdCl暴露大鼠受损肝组织中出现线粒体断裂₂. (A类)通过电子显微镜检测到的大鼠肝组织中具有代表性的线粒体形态。(B类)采用TBA法测定大鼠肝组织中MDA浓度。(C)使用ATP测定试剂盒测定大鼠肝组织中的ATP含量。MDA浓度和ATP含量均以nmol/mg蛋白质表示。数值表示为平均值±S。E.M.，所有实验重复六次**P（P）*<0.05与对照组。(天)大鼠肝脏的典型组织学。(一)对照肝切片未发现明显的结构异常。给药1 mg/kg的大鼠肝脏切片(**c（c）**)或2 mg/kg(**e（电子）**)氯化镉₂表现为典型的局灶性坏死和炎性细胞浸润。面板(b条),(d日)和(**（f）**)显示的放大部分(一), (**c（c）**)和(**e（电子）**)，分别为（→）((一), (**c（c）**), (**e（电子）**)放大倍数，×100；(b条), (d日), (**（f）**)放大倍数×400）。Cd治疗大鼠的肝组织出现典型的局灶性坏死（→）和炎性细胞浸润（◂）

图4
氯化镉的影响₂线粒体融合/裂变蛋白表达。大鼠肝组织中Drp1（84 kDa）、Fis1（17 kDa(一)和L02电池(**c（c）**).β-肌动蛋白（42 kDa）被选为每个样品蛋白质含量的内标。数字量化分析(b条)和(d日)用于数字(一)和(**c（c）**)分别是。这些数据代表了六个独立的实验。结果表示为100%的控制集百分比。数值表示为平均值±S。E.M.公司**P（P）*<0.05与对照组

图5
氯化镉₂暴露增强了Drp1的线粒体募集。大鼠肝组织线粒体Drp1（84kDa）蛋白水平的代表性免疫印迹(一)和L02电池(**c（c）**). 数字量化分析(b条)和(d日)用于数字(一)和(**c（c）**)分别是。(**e（电子）**)共聚焦显微镜扫描照片显示，L02细胞暴露于CdCl后，Drp1的线粒体定位增加₂.红色：Mito-Tracker红色CMXRos，绿色：Drp1

图6
Drp1沉默衰减的CdCl₂-诱导L02细胞线粒体断裂和线粒体功能障碍。(一)商业siRNA载体沉默的L02细胞中Drp1（84 kDa）的代表性免疫印迹。(b条)L02细胞经12μM氯化镉₂在12小时内，检测Drp1沉默载体（绿色）对线粒体断裂的影响。Drp1沉默反向ROS过度生产(**c（c）**)，ΔΨm损失(d日)，ATP下降(**e（电子）**)以及细胞活力的降低(**（f）**)在CdCl中₂-处理L02细胞。数值表示为平均值±S。E.M，所有实验重复六次**P（P）*<0.05, ***P（P）*<0.01与对照组和^#*P（P）*<0.05和^##*P（P）*<0.01与氯化镉₂(12 μM）组

图7
氯化镉的影响₂在Drp1上与[Ca有关²⁺]_我高程和[Ca²⁺]_米吸收。(一)使用Fluo 3-AM和Rhod-2监测镉对[Ca的影响²⁺]_我和[Ca²⁺]_米分别在L02细胞中。L02细胞中Drp1蛋白水平的代表性免疫印迹(b条)在分离的线粒体中(d日). 数字量化分析(**c（c）**)和(**e（电子）**)用于数字(b条)和(d日)分别是。数值表示为平均值±S。E.M，所有实验重复六次**P（P）*<0.05, ***P（P）*<0.01与对照组和^#*P（P）*<0.05与氯化镉₂(12 μM）组。(**（f）**)共聚焦显微镜扫描照片显示了处理后L02细胞中Drp1的线粒体形态和线粒体定位的变化。红色：Mito Tracker红色CMXRos，绿色：Drp1。BAPTA-AM，一种特定的[Ca²⁺]_我螯合剂。Ru360，一种[Ca的抑制剂²⁺]_米吸收，吸收

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