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.2013;8（2）：e55761。
doi:10.1371/journal.pone.0055761。 Epub 2013年2月20日。

阐明肝细胞癌中异常DNA甲基化的情况

民歌 1, Maarit Tiirikainen公司, 桑迪奎, 冈本高登, 于赫伯特（Herbert Yu）, Linda L Wong（琳达·L·王）
附属公司

阐明肝细胞癌中异常DNA甲基化的情况

民歌等。 公共科学图书馆一号. 2013.

摘要

背景：肝细胞癌（HCC）是最常见的癌症之一，在诊断时常伴有晚期疾病。目前对肝癌基因组甲基化变化的了解有限。

方法和结果：我们使用Illumina HumanMethylation450 BeadChip对总共47个样本（包括27个肝癌和20个相邻的正常肝组织）进行了全基因组甲基化分析。我们重点研究了启动子CpG岛以及各种研究较少的基因组区域的差异甲基化模式，如CpG岛周围的区域，即海岸和大陆架。在研究的485577个基因座中，肝癌和邻近正常组织之间的差异甲基化（DM）显著，为62692个基因座或13%（p<1.03e-07）。其中，61058个位点（97%）发生了低甲基化，大多数位点位于基因间区域（43%）或基因体（33%）。我们的分析还发现10775个差异甲基化（DM）位点（62692个位点中的17%）位于基因启动子内或周围，其中4%位于已知的差异甲基化区域（DMR），包括重编程特异性DMR和癌症特异性DMRs，而其余的（10315）涉及4106个基因可能是潜在的肝癌DMR新基因座。有趣的是，与启动子相关的DM基因座在海岸的出现频率是实际CpG岛屿的两倍。我们进一步对启动子CpG岛上的982个DM位点进行了特征分析，以评估其潜在的生物学功能，并发现甲基化变化可能会影响细胞发育、基因表达和细胞死亡的信号网络（p=1.0e-38），其中BMP4、CDKN2A、GSTP1和NFATC1位于基因列表的顶部。

结论：肝癌患者在全基因组水平上观察到DNA甲基化的实质性变化。了解HCC的表观遗传变化将有助于阐明其发病机制，并可能最终导致识别肝癌诊断、治疗和预后的分子标记物。

PubMed免责声明

利益冲突声明

竞争利益：提交人声明，不存在相互竞争的利益。

数字

图1
图1。全基因组甲基化450珠芯片DNA甲基化图谱。
A.左侧：485577个CpG基因座之间的显著差异甲基化（DM），截止值为Bonferroni调整的p值<0.05（红色）具有统计显著性（蓝色；p值>0.05）。A.右侧：在62692个DM CpG基因座中，低甲基化（亚甲基化，蓝色）和高甲基化（高甲基化，红色）基因座的百分比。B。1634个高甲基化位点的功能定位及其在启动子区的亚定位，包括TSS1500、TSS200或第一外显子和5′UTR。C、。61058个低甲基化位点的功能定位及其在启动子区的亚定位。
图2
图2。10775个启动子区DM基因座的DMRs甲基化谱及其与CpG岛的关系。
答：。DM基因座在CpG岛及其周边海岸（启动子CpG岛屿0–2kb）、陆架（启动子PpG岛2–4kb）和外海（启动子中的其他区域）DM区域的分布。B。肝癌中已知差异甲基化区域（DMR）、重编程特异性DMR（rDMRs）、癌症特异性DMRs（cDMR）和潜在新DMRs的DM位点分布。C、。在47个样本（列）中，对702个架子、1952个海岸、982个CpG岛和7139个公海位点（行）的β值进行无监督分层聚类。地图顶部的蓝色和红色区块分别代表20个相邻的正常组织和27个肝癌组织，而位点的红色代表高甲基化和蓝色低甲基化。
图3
图3。启动子甲基化水平的分布。
显示了10775个启动子DM基因座（不包括外海）的基因组环境答：。法线和B。肝癌肿瘤中。示例性方框图通过方框中的一条线显示了中值，其中包括第25百分位、第75百分位和Beta值的范围。异常值显示为范围标记上方或下方延伸的黄色圆点。每个基因组区域上的功能位点密度显示在图的顶部。贝塔值的平均值显示在每个方框图上*先前已知的DMR、cDMR、rDMR、增强子。
图4
图4。基于肿瘤的δ-β值（n=27，红色）与相邻正常对照（n=20，蓝色），20个顶部中5个低甲基化和高甲基化基因座的β值点图。
每个点代表个人的Beta值。每个位点和组织类型的中位β值由图中每个盒子和胡须内的一条线表示。成对样本通过一条线连接。
图5
图5。通过焦磷酸测序对8个DM基因座的验证结果。
给出了基因名称、Illumina的目标ID（位点）和相关系数（r）。每个单独HCC（红色）和正常（蓝色）样本的β值用圆点表示。x轴和y轴分别表示甲基化450珠片分析的β值和焦平测序的甲基化水平。
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