Strengthened glycolysis under hypoxia supports tumor symbiosis and hexosamine biosynthesis in pancreatic adenocarcinoma

doi:10.1073/pnas.1219555110

.2013年3月5日；110(10):3919-24.

doi:10.1073/pnas.1219555110。 Epub 2013年2月13日。

缺氧条件下强化糖酵解支持胰腺癌的肿瘤共生和己糖胺生物合成

法比安·吉劳蒙德¹, 朱莉·莱卡, 奥莉安·奥利瓦雷斯, 玛丽·诺埃尔·拉瓦特, 尼古拉斯·威代尔, 帕特里斯·伯塞塞, 纳尔逊·哈维尔·杜塞蒂, Céline Loncle公司, 埃泽基尔·卡尔沃, 奥利维尔·图里尼, 胡安·卢西奥·伊奥瓦纳, 理查德·托马西尼, 索菲·瓦瑟尔

附属公司

PMID： 23407165
预防性维修识别码：项目经理3593894
内政部： 10.1073/pnas.1219555110

缺氧条件下强化糖酵解支持胰腺癌的肿瘤共生和己糖胺生物合成

法比安·吉劳蒙德等。美国国家科学院院刊. 2013.

.2013年3月5日；110(10):3919-24.

doi:10.1073/pnas.1219555110。 Epub 2013年2月13日。

作者

附属

¹马赛癌症研究中心（CRCM），法国马赛F-13009国立圣母医学研究院1068室。

PMID： 23407165
预防性维修识别码：项目经理3593894
内政部： 10.1073/pnas.1219555110

摘要

胰腺导管腺癌是最难治疗和最致命的癌症之一。这种肿瘤所显示的血管密度降低不仅有利于其对化疗的抵抗，而且由于随后的高度缺氧也参与了其侵袭性。很明显，缺氧会对恶性细胞产生选择性压力，而恶性细胞必须产生适应性代谢反应，以满足其能量和生物合成需求。在这里，我们使用一个定义明确的胰腺癌小鼠模型，报告胰腺导管腺癌的缺氧区域主要由上皮细胞组成，这些上皮细胞具有上皮-间充质转化特征，并表达糖酵解标记物，这两个特征与肿瘤侵袭性相关。我们还表明，缺氧增加了胰腺癌细胞从氧化磷酸化到乳酸生成的“糖酵解”转换，并且我们证明，缺氧癌细胞增加的乳酸流出有利于正常细胞的生长。此外，我们发现缺氧胰腺肿瘤细胞的谷氨酰胺代谢对其生存是必要的。代谢的葡萄糖和谷氨酰胺汇聚到一个共同的途径，称为己糖生物合成途径，该途径允许O-连接的N-乙酰氨基葡萄糖修饰蛋白质。在这里，我们报告了缺氧增加己糖生物合成途径基因的转录以及O-糖基化蛋白的水平，蛋白质的O-连接N-乙酰氨基葡萄糖化是缺氧胰腺癌细胞生存所需的过程。我们的研究结果表明，低氧驱动的代谢适应过程，如高糖酵解率和己糖胺生物合成途径激活，有利于低氧和常压癌细胞的存活，并与胰腺导管腺癌的侵袭性相关。

PubMed免责声明

利益冲突声明

作者声明没有利益冲突。

数字

**图1。**
小鼠缺氧区的定量和表型特征*Pdx1-芯；LSL-Kras公司*^G12D系列*;墨水4a/Arf*^{飞行/飞行}个人数字助理。(A类)缺氧阳性区域相对于PDAC总切片的个别百分比(n个=6只小鼠），通过缺氧标记物PDZ（比例尺，200µm）的免疫染色测定。免疫荧光染色(B类)血管（CD31）(C类)PDAC缺氧细胞中的上皮（广谱细胞角蛋白、KRT、E-Cadherin）或间充质（N-钙粘蛋白）标记物。PDZ内阳性指示标记的百分比⁺相对于PDAC总面积的区域表示为平均值±SD(n个=3只小鼠）。M、合并（比例尺，50µM）。

**图2。**
缺氧条件下PDAC和PK4A细胞糖酵解、葡萄糖摄取和乳酸释放增加。(A类)*香港2号*,*葡萄糖转运蛋白1*、和*Mct4公司*mRNA水平*LSL-Kras公司*^G12D系列;*墨水4a/Arf*^{飞行/飞行}控制胰腺(n个=3只小鼠）和PDAC(n个=3只小鼠）*36个B4*mRNA水平。*P（P）*值与第一个对照胰腺的表达有关。(B类)PDZ中GLUT1和MCT4转运体的免疫荧光染色⁺PDAC的区域。GLUT1的百分比⁺或MCT4⁺缺氧区域如图1所示B类（比例尺，50µm）。(C类)*香港2号*,*葡萄糖转运蛋白1*、和*Mct4公司*缺氧24、48和72小时培养的PK4A细胞的mRNA水平₂)或正常氧和正常化A类.P（P）该值与相应的正常值有关。(D类)葡萄糖(左上)和乳酸浓度(*左下方*)在常压（N）或缺氧（h）72小时内，每24小时在PK4A上清液中评估一次，并归一化为各自的活细胞数。*P（P）*该值与相应的正常值有关。(赖特)说明了低氧PK4A细胞中葡萄糖摄取（Glc）和乳酸产生（Lact）相对于相应的正常氧值增加的倍。*P（P）*这些值（均<0.05）与缺氧24h后测得的葡萄糖摄取（a）或乳酸生成（b）有关。对于所有图形，M，合并**P（P）*<0.05和***P（P）*< 0.001. 误差条显示SD（显示的结果代表至少三个独立实验）。

**图3。**
乳酸被常氧PK4A细胞用作替代碳源。(A类)*Mct1型*对照胰腺和PDAC的mRNA水平。数据和*P（P）*值如图2所示A类. (B类)小鼠PDAC中MCT1与PDZ的免疫荧光共表达。MCT1的百分比⁺PDZ周围常氧区域内的区域⁺单元格如图1所示B类. (C类)MCT1和MCT4与PDZ在患者来源的胰腺肿瘤异种移植物中的免疫荧光共线性（比例尺，50µm）。(D类)*Mct1型*培养和表达的PK4A细胞中的mRNA水平如图2所示C类. (E类)在添加或不添加钠的还原血清培养基中培养的PK4A细胞上清液中的乳酸浓度L（左）-乳酸。值被归一化为相应的活细胞数。*P（P）*该值（均<0.05）与各培养基（分别为a和b）中测得的24h乳酸浓度有关。(F类)培养的PK4A细胞数量E类.P（P）该值与在相应的无乳酸培养基中测得的细胞数有关。

**图4。**
低氧条件下胰腺肿瘤细胞的增殖需要谷氨酰胺分解。(A类)*Gls公司*和*Gls2公司*缺氧条件下培养15、24和48小时的PK4A细胞mRNA水平₂). 数据标准化如图2所示A类，P值相对于各自*Gls公司*表达式。(B类)PDZ中GLS2的免疫荧光染色⁺PDAC区域。GLS2的百分比⁺低氧区的区域如图1所示B类. (C类)缺氧24小时培养的PK4A细胞内谷氨酸水平A类在完全无谷氨酰胺培养基中添加或不添加4mM谷氨酰胺（分别为+Gln和−Gln）。谷氨酸被归一化为相应的活细胞数，并且*P（P）*该值与在完整培养基中测得的各自谷氨酸水平有关。(D类)可行的PK4A细胞数(左侧)和这些细胞的亮场图像(赖特)缺氧培养48hC类.P（P）该值与在添加了Gln的介质（比例尺，200µm）中测量的相应细胞数有关。(E类)在报道的培养基中，用缺氧培养的PK4A细胞在A中培养5天，进行具有代表性的克隆形成分析。

**图5。**
缺氧胰腺癌细胞中HBP的激活。(A类)*Gfpt1型*和*Gfpt2型*缺氧条件下培养8、15和24小时的PK4A细胞mRNA水平₂). 数据表示如图4所示A类.P（P）该值与相应的8h表达式有关。(B类)*Gfpt1型*和*Gfpt2型*PDAC和对照胰腺中的mRNA水平。数据表示如图2所示A类. (C类)小鼠PDAC连续切片的GFPT2和PDZ染色。低氧区由红线和GFPT2划定⁺显示肿瘤腺体中的细胞（►）或基质中的播散细胞（标尺，50µm）。(D类)在补充或不补充DON（30µM）的完整培养基和补充或不添加GlcNAc（15 mM）的无糖培养基中培养24小时的PK4A细胞中O-GlcNAc-蛋白的表达。O-GlcNAc–β-肌动蛋白比率是相对于正常氧下测得的完整培养基比率表达的，并在免疫印迹图中显示。(E类)在缺氧条件下，在补充或不补充氮杂丝氨酸（10µM）的完整培养基中培养48小时的存活PK4A细胞数量。*P（P）*该值与在完全培养基中测定的相应活细胞数有关。

**图6。**
胰腺癌细胞缺氧激活的葡萄糖和谷氨酰胺衍生代谢途径示意图。缺氧使PDAC进展通过(我)增加的葡萄糖流量以及随后的糖酵解和乳酸生成[乳酸在细胞外空间释放，通过酸化细胞周围的pH值（酸中毒）增加肿瘤细胞的侵袭力，并有利于将其用作燃料的常氧细胞的生长]；(*ii（ii）*)增加的谷氨酸分解作用为细胞提供谷氨酸，谷氨酸一旦转化为TCA中间代谢物，促进生物量生产；和(三)HBP需要主要的细胞外碳源葡萄糖和谷氨酰胺，以使O-GlcNAC修饰原瘤蛋白。缺氧对这些不同代谢途径的激活有助于PDAC的进展。

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1. Koong AC等。胰腺肿瘤表现出高度缺氧。国际放射肿瘤生物学杂志。2000;48(4):919–922.-公共医学
1. 碧丝朵RG，希尔RP。缺氧和新陈代谢。缺氧、DNA修复和遗传不稳定性。Nat Rev癌症。2008;8(3):180–192.-公共医学
1. Graeber TG等。实体肿瘤中凋亡潜能降低的细胞的低氧介导选择。自然。1996;379(6560):88–91.-公共医学
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