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。2014年7月；24(7):1753-66.
doi:10.1093/cercor/bht028。 Epub 2013年2月8日。

敲除诵读困难相关基因Kiaa0319损害大鼠初级听觉皮层对言语刺激的时间反应

T M Centanni公司 1, A B布克 2, A M斯隆 1, F陈 2, B J马赫 2, R S Carraway系列 1, N霍达帕拉斯特 1, R伦纳克 1, J J LoTurco公司 2, M P基尔加德 1
附属公司

敲除诵读困难相关基因Kiaa0319损害大鼠初级听觉皮层对言语刺激的时间反应

T M Centanni公司等。 大脑皮层。 2014年7月。

摘要

每15名学龄儿童中就有一名患有诵读困难，其特征是语音处理问题和学习阅读困难。阅读障碍与KIAA0319基因突变有关。目前尚不清楚KIAA0319表达减少是否会降低大脑处理音素的能力。在当前的研究中，我们使用RNA干扰（RNAi）来减少Kiaa0319（人类基因Kiaa0319的大鼠同源物）的表达，并在大鼠音素辨别模型中评估其效果。正常大鼠的语音辨别阈值与人类的阈值几乎相同。我们记录了宫内接受Kiaa0319 RNAi的大鼠初级听觉皮层（A1）对孤立语音的多单位神经反应。Kiaa0319的表达减少增加了言语反应的逐次试验变异性，降低了语音的神经辨别能力。受影响神经元的细胞内记录显示，Kiaa0319表达减少会增加神经兴奋性和输入阻抗。这些结果提供了第一个证据，即阅读障碍相关基因Kiaa0319的表达减少可以改变皮层反应并损害听觉皮层的音素处理。

关键词：阅读；特定语言障碍；时间处理；时间安排。

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数字

图1。
图1。
子宫内RNAi起亚0319（KIA−）在清醒和麻醉大鼠中均引起延迟性发声LFP。面板中的LFP(A类)和(C类)通过9只清醒KIA−动物的47个位点和3只清醒对照动物的6个位点的平均值创建。面板中的LFP(B类)和(D类)对5只麻醉KIA−动物的247个位点和6只麻醉对照动物的255个位点的所有记录位点进行平均，从而得出平均反应。LFP的延迟以毫秒为单位计算到每个组件的峰值。(A类)与对照组相比，在清醒动物记录的KIA−神经元中，LFP对语音“dad”的反应幅度较低。(B类)这些异常反应特性不受戊巴比妥麻醉的影响。与对照组相比，在用稀戊巴比妥麻醉的动物记录的KIA−神经元中，对声音“dad”发声的LFP潜伏期更长（但不明显更长），振幅更低。(C类)与对照组相比，LFP对“坏”语音的反应P1延迟更长。(D类)这些异常特性在戊巴比妥麻醉下更为明显。尽管LFP对“爸爸”的声音做出了回应(A类和B类)与LFP对“坏”语音的反应略有不同(C类和D类)，对这些声音的平均反应非常相似。
图2。
图2。
子宫内RNA干扰起亚0319导致辅音语音的时空响应模式退化。(A类)辅音在麻醉对照大鼠的A1区激发出独特的激活模式。每个多单元站点对超过20次重复的语音的平均响应是由站点的特征频率组织的。所有站点的平均响应显示在每个子面板的顶部。这些模式与之前使用未受影响大鼠的研究相似（Engineer等人，2008年；Perez等人，2012年；Ranasinghe，Vrana等人，2012；Shetake等人，2011年）。(B类)从经过子宫内RNAi的麻醉大鼠的初级听觉皮层获取的多单位记录的反应模式。子宫内的RNAi起亚0319导致语音响应延迟，以及触发延迟精度降低。
图3。
图3。
子宫内RNAi起亚0319导致语音活动延迟。(A类)在转染了起亚0319子宫内shRNA(*P（P）< 0.01). (B类)与麻醉对照部位相比，麻醉KIA−大鼠的多单位记录中，辅音刺激的平均起始潜伏期和峰值潜伏期较晚(*P（P）< 0.01).
图4。
图4。
子宫内RNAi起亚0319导致对语音刺激的神经反应的可变性增加。(A类)与麻醉对照组（暗条*P（P）< 0.01). (B类)在元音（400ms窗口*P（P）< 0.01). (C类)在40-ms或400-ms的分析窗口内，对照组和KIA−位点之间语音诱发动作电位的平均数量没有显著差异(P（P）=0.10）。这一结果表明，逐次试验变异性的增加并不是由于点火率的增加。
图5。
图5。
子宫内转染起亚0319shRNA导致对辅音和元音刺激的神经辨别能力受损。(A类)典型高频控制点的单次神经反应。动作电位在辅音发音过程中被绘制出来，并通过重复来组织（每一行是不同的重复）。对于声音“d”，此站点在声音开始后快速启动，而此站点启动声音“b”时有10毫秒的延迟。在重复过程中，分类器错误地猜测刺激身份，并在右侧标记为“x”。此对的总正确百分比位于面板顶部。(B类)典型高频KIA−位点的单序列神经反应。对于声音“d”，该站点的触发时间晚于控制站点，并且在重复之间具有更大的可变性。对于声音“b”，该站点的触发时间晚于控制站点，并且在重复之间具有更大的可变性。与对照组相比，该网站在识别源刺激时犯了更多错误，这是由于重复之间的可变性。(C类)10个神经辅音识别任务的平均正确率。一个2选择的强制选择分类器比较了单一试验反应和对2个辅音刺激的平均反应之间的欧氏距离。分类器使用1ms箱中单个站点的活动，通过选择产生最小欧几里德距离的比较，猜测哪种声音激发了单次试验活动。KIA−神经元在辨别辅音时明显受损(*P（P）< 0.01). (D类)典型低频控制点的单次神经反应。每次重复激发的平均峰值数按重复绘制。对于元音“a”（如“dad”），该站点发出的尖峰声比元音“u”（如在“dud”中）的尖峰要多。元音比辅音更难区分，因为分类器将每个试验的峰值计数与该声音的平均峰值计数（垂直线）进行比较，这反映在分类器错误的数量上，如右侧的“x”所示。(E类)典型低频KIA−位点的单次神经反应。每个元音的平均尖峰数在KIA−站点（垂直线）中更为相似，这使得分类器猜测错误的频率更高。(F类)6项神经元音识别任务的平均正确率。同一个神经分类器使用400 ms箱中的单点活动来识别哪个元音通过欧几里德距离诱发了单次试验活动。KIA−神经元在辨别元音时明显受损(*P（P）< 0.01).
图6。
图6。
子宫内RNAi起亚0319对重复宽带刺激的神经放电特性受损。(A类)第一次宽带噪声突发的单站点响应示例。每行代表刺激的重复，每个点表示动作电位相对于时间的位置。对照位点（顶部）在重复中响应一致，而KIA−位点（底部）响应较晚，在重复中具有更多的变异性。(B类)与对照神经元相比，KIA−神经元对第一次宽带噪声爆发的起始潜伏期较晚(*P（P）= 0.01). (C类)与对照神经元相比，KIA−神经元跨重复峰潜伏期的变化显著更长(*P（P）<0.01）。(D类)与所有4种呈现速率下的对照组相比，KIA−神经元对每个宽带脉冲的触发速率更低(*P（P）< 0.01). (E类)在所有4种呈现率下，KIA−神经元的VS显著降低(*P（P）< 0.01).
图7。
图7。
子宫内RNAi起亚0319导致对音调刺激的神经放电受损。(A类)RNAi大鼠的自发水平高于对照组(*P（P）< 0.01). 与语音和噪声脉冲刺激类似，KIA−神经元与控制神经元相比，对音调刺激的峰值潜伏期更长(*P（P）< 0.01). 我们仅使用大于60 dB的音调绘制平均响应。该截止值确保了在KIA−记录中观察到的较窄带宽不会影响比较。(B类)每种测试强度下的平均峰值音调数。在围绕该站点CF的10个站点内计算每个站点的峰值数量，以说明带宽差异。在大多数测试强度下，KIA−神经元比对照神经元对音调发出更多的尖峰(*P（P）< 0.01).
图8。
图8。
基本的神经放电损伤可能导致音素的神经分类较差。我们测试了模拟KIA−神经元在几种神经放电特性方面的分布的控制神经元组。所有*都是P（P）< 0.01. (A类)一些异常的发声特性导致辅音分类较差。控制自发放电分布的神经元（第三棒；68±1%；P（P）<0.01），峰值潜伏期（第四bar；68±1%；P（P）<0.01）和带宽（高于阈值20 dB，第五巴；68±1%；P（P）<0.01），与KIA−位点匹配的位点与全组对照位点在辅音的神经辨别上存在显著差异。(B类)异常的自发放电水平似乎是导致元音表现不佳的原因。自发放电率分布与KIA−位点相匹配的控制神经元在元音的神经辨别上与全套控制位点显著不同（57±1%；P（P）< 0.01).
图9。
图9。
转染神经元起亚0319shRNA的膜阻力高于对照。本实验使用了四个实验组：KIAA RNAi神经元表达起亚0319shRNA转基因，KIAA OE（过度表达）神经元表达的转基因增加起亚0319表达，扰乱神经元表达扰乱shRNA，救援神经元表达起亚0319shRNA（减少表达）和转基因以增加表达。(A类)KIAA RNAi神经元在每pA电流注入下比扰频对照组激发的动作电位显著更多（在200 pA电流下，KIAA RNAi神经元激发5.5±1个峰，而对照组激发0.5±0.5个峰*P（P）< 0.01). (B类)示例电压轨迹来自1个KIAA RNAi神经元和2个控制神经元。在对电流注入的反应中，KIAA RNAi神经元的膜电位发生了更剧烈的变化，并且比干扰控制激发了更多的动作电位。(C类)测试的所有4个实验组的输入电阻功能。对于每一个注入的电流pá，KIAA RNAi神经元的膜电位变化显著大于对照组（在100 pá的电流下，对照组的KIAA RNAi膜电位变化18.4±3.6 mV，而对照组的变化8.1±1.1 mV*P（P）= 0.02). (D类)KIAA RNAi神经元的膜电阻高于扰民控制神经元（KIA−细胞为193.7±25.3 MΩ，扰民控制为103.6±21.4 MΩ*P（P）= 0.01). KIAA OE和救援控制没有增加膜阻力(*P（P）= 0.05).
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参考文献

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