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.2013年2月21日；3(2):401-10.
doi:10.1016/j.celrep.2013.01.007。 Epub 2013年1月31日。

肝源性系统因子在胰岛素抵抗状态下驱动β细胞增生

阿卜杜勒法塔赫·奥瓦马里 1, 丹·卡瓦莫里, Ercument Dirice公司, 刘崇伟（Chong Wee Liew）, 詹妮弗·沙德拉赫, 姜虎, Hitoshi Katsuta先生, 詹妮弗·霍利斯特·洛克, 钱伟军, 艾米·J·瓦格斯, 罗希特·库尔卡尼
附属公司

肝源性系统因子在胰岛素抵抗状态下驱动β细胞增生

阿卜杜勒法塔赫·奥瓦马里等。 单元格代表. .

勘误表in

  • Cell Rep.2013年3月28日；3(3):969

摘要

综合器官串扰调节能量稳态的关键方面，其失调可能是肥胖和糖尿病等代谢紊乱的基础。为了验证肝脏和胰岛之间的串扰调节β细胞生长以应对胰岛素抵抗的假设，我们使用了肝脏特异性胰岛素受体敲除（LIRKO）小鼠，这是一种独特的胰岛显著增生模型。通过补充体内联体和移植试验，以及体外胰岛培养方法，我们证明体液、非神经、非细胞自主因子可诱导LIRKO小鼠的β细胞增殖。此外，我们报告称，在体外实验中，肝细胞衍生因子刺激小鼠和人类β细胞增殖，与环境葡萄糖和胰岛素水平无关。这些数据表明肝脏是胰岛素抵抗状态下β细胞生长因子的关键来源。

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数字

图1
图1。LIRKO小鼠的选择性b细胞增殖
在处死动物前5小时，将3至4个月大的LIRKO和对照小鼠腹腔内注射BrdU（100 mg/kg体重），并按指示解剖、固定和染色组织。（A） 胰腺切片对胰岛素/BrdU/DAPI、胰岛素/Ki67/DAPI、胰岛素/TTUNEL或胰高血糖素/BrdU/DAPI进行免疫染色。（B） β细胞质量定量。（C和D）BrdU+胰岛素+和Ki67+胰岛素+细胞的定量：对照组和LIRKO胰腺中每只动物的胰岛素+细胞数分别为2000到5000个。（E） TUNEL+胰岛素+细胞的定量：对照组和LIRKO胰腺中的胰岛素+细胞数分别为2000到5000个/只。（F） BrdU+胰高血糖素+细胞的定量：对照组和LIRKO胰腺中的胰岛素+细胞数分别为2000到5000个/只。（G） 所示组织中BrdU+细胞核的定量：在肝脏、肾脏、脾脏和肺中每只小鼠计数4000–5000个细胞，在内脏（Visc.）和皮下（Sc.）脂肪组织和骨骼肌（Sk）中每只鼠计数1500个细胞。（H） BrdU染色的组织切片中增殖细胞的典型图像。数据代表平均值±SEM。*p≤0.05和***p≤0.001（每组n=6）。另请参见图S1和表S2。
图2
图2。循环非神经元非自主因子驱动LIRKO小鼠b细胞复制
（A） 联体实验示意图。另请参见图S2、S3和S4。（B–E）在处死动物前5小时，将BrdU（100 mg/kg体重）腹腔内注射给单胎和副胎模型，解剖胰腺并进行胰岛素、BrdU和DAPI免疫染色。（F） BrdU+胰岛素+细胞的定量：分析三个由80µm分离的切片，并在每个组中计算2000到10000个细胞（每个对映体组中的n=5–6）。（G） 移植实验示意图。（H） 胰岛移植物中BrdU+胰岛素+细胞的定量研究表明：分析并统计了3到6个胰岛移细胞切片，每组细胞数在2000到10000之间（每组3到5个）。数据表示平均值±SEM。*p≤0.05。
图3
图3。LIRKO血清诱导体内选择性β细胞复制
在第1天、第3天和第5天，向5至6周大的小鼠腹膜内注射来自6个月大对照或LIRKO小鼠的150µl血清，每天两次。在第2天、第4天和第6天腹腔注射BrdU（100 mg/kg体重）。在最后一次注射BrdU前5小时处死动物，解剖组织进行免疫染色研究。（A） 实验设计示意图。（B和C）BrdU+胰岛素+细胞的代表性图像和定量：分析两个由80µm分隔的切片，每个动物至少计数4000个胰岛素+细胞。（D和E）BrdU+胰高血糖素+细胞的代表性图像和量化：在每只动物中对400–600个胰高血糖激素+细胞进行计数。（F和G）TUNEL+胰岛素+细胞的代表性图像和量化：每个动物中至少有2000个胰岛素+细胞。（H） 指示组织中BrdU+核的代表性图像和定量：对于每只动物，在肝、肾、脾和肺的切片中计数4000–5000个细胞，在内脏（Visc.）和皮下（Sc.）脂肪组织和骨骼肌的切片中计算1500个细胞。数据代表平均值±SEM。*p≤0.05（每组n=3）。
图4
图4。LIRKO血清增加小鼠和人胰岛β细胞体外复制
用对照组或LIRKO血清刺激5至6周龄小鼠胰岛48小时。胰岛嵌入琼脂糖中并用于免疫染色研究。检测培养基中的葡萄糖和胰岛素。野生型野生型。（A） 实验方案示意图。另请参见图S5和S6。（B） 用来自3个月龄（上面板）和12个月龄动物（下面板）的血清刺激的小鼠胰岛的代表性图像。（C） （B）中Ki67+胰岛素+细胞的定量：分析两组由80µm分离的三个连续切片。每个实验组中至少有4000–5000个细胞被计数（每组5个）。（D） （B）中TUNEL+胰岛素+细胞的定量：每组至少计数3000-4000个细胞（每组5个）。（E和F）健康和2型糖尿病供体胰岛的代表性图像，对照组与LIRKO血清刺激24小时。另见表S3。（G） （E）和（F）中Ki67+胰岛素+细胞的定量：分析三组由80µm分离的三个连续切片。每组中至少有3000-4000个细胞被计数。另见表S3。数据表示平均值±SEM。*p≤0.05。（见实验程序中的血清刺激和人类胰岛研究部分。）
图5
图5。肝细胞衍生因子刺激小鼠和人胰岛β细胞体外复制
用从对照组或LIRKO小鼠获得的LECM或HCM刺激5至6周龄小鼠胰岛24小时。将胰岛嵌入琼脂糖中，然后进行免疫染色分析。检测培养基中的葡萄糖和胰岛素。（A） 实验方案示意图。另请参见图S6。（B） 用LECM刺激的小鼠胰岛的代表性图像来自3个月大的动物（上面板）和12个月大动物（下面板）。（C） Ki67+胰岛素+细胞（上图）和TUNEL+胰岛素+细胞（下图）的定量：每个实验组至少计数3000–5000个细胞（每组n=5）。（D） 健康人类供体胰岛（上面板）和2型糖尿病供体胰脏（下面板）的代表性图像，使用来自对照组和LIRKO小鼠的LECM治疗24小时。另见表S3。（E） （D）中Ki67+胰岛素+细胞的定量：在每种情况下（对照LECM与LIRKO LECM），对照胰岛中的细胞数在3000到4000个之间，在每个实验组中，2型糖尿病胰岛中至少有2000个细胞。另见表S3。（F） 来自6个月龄对照组的HCM刺激小鼠胰岛的代表性图像，与LIRKO小鼠或成纤维细胞调节介质（FCM）相比。（G） Ki67+胰岛素+细胞（上面板）和TUNEL+胰岛素+电池（下面板）的定量：每个实验组（对照HCM和LIRKO HCM）的细胞计数在4000到5000个之间（每组5个）。（H） 对照组或LIRKO HCM刺激的2型糖尿病供体胰岛的典型图像。另见表S3。（一） （H）中Ki67+胰岛素+细胞的定量：在每个实验条件下至少计算2000个细胞。另请参见表S3。数据表示平均值±SEM。*p≤0.05。（见实验程序中的LECM刺激、HCM刺激和人类胰岛研究部分。）
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