Control of nutrient stress-induced metabolic reprogramming by PKCζ in tumorigenesis

doi:10.1016/j.cell.2012.12.028

.2013年1月31日；152(3):599-611.

doi:10.1016/j.cell.2012.12.028。

PKCζ对营养应激诱导的代谢重编程在肿瘤发生中的控制作用

李玛¹, 陶永贞, 安杰尔·杜兰, 维多利亚·拉多, 安妮塔·加尔韦斯, 詹妮弗·巴格, 埃利亚斯·卡斯蒂利亚, 陈静（音译）, 矢岛智子, 阿列克西·波罗洛, 马里奥·梅德韦多维奇, 劳伦斯·M·布里尔, 大卫·R·普拉斯, 斯特凡·J·里德尔, 迈克尔·莱特吉斯, 玛丽亚·迪亚兹·梅科, 亚当·理查德森, 豪尔赫·莫斯卡特

附属公司

PMID： 23374352
预防性维修识别码：项目经理3963830
内政部： 2016年10月10日/j.cell.2012.12.028

PKCζ对营养应激诱导的代谢重编程在肿瘤发生中的控制作用

李玛等。单元格. 2013.

.2013年1月31日；152(3):599-611.

doi:10.1016/j.cell.2012.12.028。

作者

李玛¹, 陶永贞, 安杰尔·杜兰, 维多利亚·拉多, 安妮塔·加尔韦斯, 詹妮弗·巴格, 埃利亚斯·卡斯蒂利亚, 陈静（音译）, 山岛友子, 阿列克西·波罗洛, 马里奥·梅德韦多维奇, 劳伦斯·M·布里尔, 大卫·R·普拉斯, 斯特凡·J·里德尔, 迈克尔·雷格斯, 玛丽亚·迪亚兹·梅科, 亚当·理查德森, 豪尔赫·莫斯卡特

附属

¹Sanford-Burnham医学研究所，美国加利福尼亚州拉霍亚市托里松树北路10901号，邮编92037。

PMID： 23374352
预防性维修识别码：项目经理3963830
内政部： 2016年10月10日/j.cell.2012.12.028

摘要

肿瘤细胞具有高能量和合成代谢需求，已知其能够适应新陈代谢，以便在营养应激条件下生存并保持增殖。我们的研究表明，PKCζ缺乏促进了癌细胞在缺乏葡萄糖的情况下通过丝氨酸生物合成途径利用谷氨酰胺重新编程代谢所需的可塑性。PKCζ抑制通路中两种关键酶PHGDH和PSAT1的表达，并在关键残基磷酸化PHGDH以抑制其酶活性。有趣的是，PKCζ在小鼠体内的丢失会导致肠道肿瘤的发生增加，这两种代谢酶的水平增加，而PKCξ水平低的患者预后较差。此外，PKCζ和caspase-3活性与人类肠道肿瘤中PHGDH水平相关。总之，这表明PKCζ在小鼠和人类癌症中是一种关键的代谢肿瘤抑制因子。

PubMed免责声明

数字

**图1。PKCζ对代谢应激的控制**
（A）利用PKCζ、活性半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3和肌动蛋白抗体进行免疫印迹，分析在营养耗尽条件下培养的SW480对照细胞（shNT）或PKCξ缺陷细胞（shPKCζ）的细胞裂解产物。结果代表了三个实验。（B和C）如上培养的SW480 shNT或shPKCζ细胞培养基中的葡萄糖和谷氨酰胺水平。结果为平均值±扫描电镜（n=3）。（D）在营养耗尽条件下培养的SW480 shNT或shPKCζ细胞的细胞活力。细胞数用台盼蓝排除法测定。数值为三个不同实验的三倍平均值±SEM。（E和F）通过酶法在24小时测定SW480 shNT或shPKCζ细胞的葡萄糖净消耗量和乳酸生成量。结果为平均值±SEM（n=4）。（G）采用流式细胞术检测SW480 shNT或shPKCζ细胞在缺糖培养条件下的半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3活性。结果为平均值±SEM（n=3）。（H） SW480 shNT、shPKCζ或shPKCξ细胞的细胞存活率，这些细胞是用WT或激酶导向的PKCζ）在缺糖条件下培养而成的。细胞数用台盼蓝排除法测定。结果为平均值±SEM（n=3）。HA抗体免疫印迹证实了HA标记逆转录病毒构建物的表达（右）。（一）在营养胁迫条件下培养5天，稳定表达WT或激酶死亡（KD）PKCζ的SW620细胞的细胞活力。细胞数用台盼蓝排除法测定。结果为平均值±SEM（n=3）。HA抗体免疫印迹法（inset）证实了HA标记逆转录病毒构建物的表达*p<0.05，**p<0.01，***p<0.001。另请参见图S1。

**图2。PKCζ缺失损害葡萄糖剥夺诱导的应激信号**
（A和B）在营养耗尽（A）或缺糖（B）条件下培养的SW480细胞的细胞裂解物通过免疫印迹法用磷酸-PKCζ-T410（p-PKCζ）、PKCζ）和肌动蛋白抗体进行分析。在相应的免疫沉淀物（A）中测定了PKCζ对RelA的活性。结果代表了三个实验。（C）正常或葡萄糖剥夺24小时后，SW480细胞共同免疫PKCζ（左）或PKCl（右）和DAPI。比例尺，20μM。图像是三个实验的代表。（D）用特定抗体进行免疫印迹分析，分析在缺糖条件下培养的SW480对照细胞（shNT）或PKCζ缺陷细胞（shPKCξ）的细胞裂解产物。结果代表了三个实验。（E） SW480 shNT或shPKCζ细胞在葡萄糖缺乏条件下培养，有或没有E64d（10μg/ml）和pepstatin A（10μg/ml）处理。western blot分析LC3和肌动蛋白水平。结果代表了三个实验。（F）在上述培养36小时的SW480 shNT或shPKCζ细胞中测量脂肪酸氧化。结果为平均值±SEM（n=3）。cpm，每分钟计数。（G）通过免疫印迹分析上述培养的SW480 shNT或shPKCζ细胞的细胞裂解物的磷酸化JNK、c-Jun和肌动蛋白。结果代表了三个实验。另请参见图S2。

**图3。PKCζ通过重新编程谷氨酰胺利用控制代谢**
（A） SW480对照细胞（shNT）或PKCζ缺陷细胞（shPKCξ）的谷氨酰胺净消耗量通过生长24小时以上的酶分析测定。结果为平均值±SEM（n=4）。（B）含有甘氨酸和丝氨酸的百分比¹⁵生长24小时后shNT或shPKCζ细胞中谷氨酰胺的N。谷氨酰胺仅在a位置进行同位素标记。结果为平均值±SEM（n=2-3）。（C）描述从葡萄糖和谷氨酰胺合成丝氨酸和甘氨酸的生物合成路线的代谢方案。（D）含有3PG、丝氨酸和甘氨酸的百分比¹³生长24小时后，在SW480 shNT或shPKCζ细胞的所有五个碳中，或在PSAT1或PHGDH被击倒的这些细胞中，谷氨酰胺的C同位素标记。谷氨酰胺在所有五个碳原子上都被同位素标记。结果为平均值±SEM（n=4）。通过细胞裂解物中的免疫印迹测定敲除效率（右）。（E）通过定量PCR检测在缺糖条件下培养的SW480 shNT或shPKCζ细胞中PHGDH和PSAT1 mRNA的表达。结果为平均值±SEM（n=3）。（F）通过western blot测定SW480 shNT或shPKCζ细胞提取物中PHGDH蛋白水平，这些细胞在缺糖条件下培养一定时间。结果代表了三个实验。（G）通过western blot测定SW480 shNT、shPKCζ或shPKCξ细胞提取物中PHGDH蛋白的水平，这些细胞是用上述培养的WT或kinase-dead PKCζ）重建的。结果代表了三个实验。（H和I）在葡萄糖剥夺条件下培养72小时，具有指示慢病毒敲除的SW480细胞的细胞活力。细胞数量通过台盼蓝排斥试验（H）测定。通过免疫印迹法分析细胞裂解产物中的特定蛋白质（I）。结果为平均值±SEM（n=3）。（J）将来自具有指示的慢病毒敲除的SW480细胞的细胞裂解物在正常或缺糖条件下培养72小时，之后通过免疫印迹分析细胞裂解物中的特定蛋白质。结果代表了三个实验*p<0.05，**p<0.01，***p<0.001。参见图S3和表S1。

**图4。PKCζ磷酸化调节PHGDH活性**
（A）在缺糖条件下培养的稳定表达PHGDH的SW480细胞的细胞活力。结果为平均值±SEM（n=3）。用Flag抗体免疫印迹法（插入）确认标记的PHGDH的表达。（B） PKCζ在体外磷酸化PHGDH。（C）含有磷酸丝氨酸（pS）55（I）、磷酸苏氨酸（pT）57（II）或PHDGH的pT78（III）位点的磷酸肽的MS/MS光谱。图中显示了碎片离子，以及由于已识别碎片离子而导致的序列覆盖。解释了所有的最高峰值，但为了清晰起见，并没有对其进行注释。m/z，质荷比。（D） Ser55、Thr57和Thr78磷酸化位点在人类、大鼠、猴子和小鼠中高度保守。已识别的磷酸肽显示在序列比对的上方。（E）人类PHGDH晶体结构中的Ser55、Thr57和Thr78。PHGDH二聚体（蛋白质数据库ID代码2g76）的整体视图，二聚体的两条链分别为绿色和青色。NAD（黑圈）和底物类似物D-苹果酸（蓝圈）以及Ser55、Thr57和Thr78（红色和黄色球体）的相对位置如图所示（左侧）。基板结合部位的特写视图（右）。受Thr57突变影响的环为灰色，参与底物类似物结合的Arg54和Arg135以棒状表示（右）。Thr57（F）和Thr78（G）位点的T→A和T→E突变以及Ser55位点（H）和Ser55/Thr57/Thr78位点的S→A和S→E突变的（F–I）PHGDH酶活性→AAA和Ser55/Thr57/Thr 78位点→EEE突变（I）。结果代表了三个实验。（J）重组PKCζ体外磷酸化后的PHGDH活性。（K）通过免疫印迹分析SW480 shNT和shPKCζ细胞在正常或缺糖条件下培养48小时的裂解物和免疫沉淀物（IP），以确定磷酸化Thr的水平。结果代表了三个实验。不另说明，非特定。（五十）用免疫印迹法分析在正常或缺糖条件下培养48小时稳定表达Flag-PHGDH或Flag-PHGDH AAA突变体的SW480细胞的裂解物和免疫沉淀物，以确定磷酸化Thr的水平。结果代表了三个实验。（M）稳定表达PHGDH WT、PHGDH AAA突变体或EEE突变体的MDA-MB-231细胞在丝氨酸缺失条件下培养5天的细胞活力。细胞数用台盼蓝排除法测定。结果为平均值±SEM（n=3）***p<0.001。另请参见图S4。

**图5。PKCζ缺失增强APC的肠道肿瘤发生^最小值/+老鼠**
（A） PKCζ的Kaplan-Meier生存图^+/+/APC公司^最小值/+（正方形）和PKCζ^–/–/APC公司^最小值/+（圆圈）喂食常规饮食（RD；开放符号）或WD（封闭符号）。（B）显示动物在指定时间内摄入WD后总体重变化的图表。白色条代表PKCζ^+/+，灰色条表示PKCζ^–/–，黑色条表示PKCζ^+/+/APC公司^最小值/+，条纹条显示PKCζ^–/–/APC公司^最小值/+值代表每组14只小鼠的平均值±SEM。（C） PKCζ远端小肠切片中的息肉数量^+/+/APC公司^最小值/+（WT）和PKCζ^–/–/APC公司^最小值/+喂食WD 2个月的小鼠。数值代表每组至少14只小鼠的平均值±SEM。（D） APC代表性肠道^最小值/+不同基因型小鼠。每个节段相当于1 cm。（E）显示PKCζ远端小肠切片息肉面积的图表^+/+/APC公司^最小值/+（WT）和PKCζ^–/–/APC公司^最小值/+喂食WD 2个月的小鼠。数值为每组至少14只小鼠的平均值±SEM。（F）上部：PKCζ远端小肠切片H&E的低倍放大^+/+/APC公司^最小值/+（WT）和PKCζ^–/–/APC公司^最小值/+老鼠。肿瘤用虚线标出。下：低级别腺瘤（左）和高级别腺瘤的放大倍数较高（右）。比例尺，50μm。（G） PKCζ远端小肠切片的H&E^–/–/APC公司^最小值/+小鼠出现粘膜内腺癌。低：显示较高的放大倍数。比例尺，50μm。（H） PKCζ远端小肠肿瘤中β-catenin的免疫检测^+/+/自动功率控制^最小值/+（WT）和PKCζ^–/–/APC公司^最小值/+老鼠。β-连环蛋白染色在PKCζ的细胞质和细胞核中较强^–/–老鼠。比例尺，50μm。（一）显示PKCζ远端小肠切片肿瘤中核β-catenin染色阳性的样本数的图表^+/+/APC公司^最小值/+（WT）和PKCζ^–/–/APC公司^最小值/+值表示每组至少10只小鼠的平均值±SEM。（J） APC腺瘤和癌中PKCζmRNA表达水平显著降低^最小值/+与正常组织相比。t检验，p=0.01（WT，n=6；APC^最小值/+，n=10）*p<0.05和**p<0.01。

**图6。PKCζ缺失减少APC细胞凋亡^最小值/+肿瘤**
（A） PKCζ远端小肠肿瘤Ki67的免疫染色^+/+/APC公司^最小值/+（WT）和PKCζ^–/–/APC公司^最小值/+（KO）小鼠。比例尺，50μm。（B）肿瘤组织中Ki67染色阳性的细胞数。数值代表每组至少十个样品的平均值±SEM。（C） PKCζ远端小肠肿瘤caspase-3的免疫染色^+/+/APC公司^最小值/+和PKCζ^–/–/APC公司^最小值/+老鼠。比例尺，50μm。（D）肿瘤组织中caspase-3染色阳性的细胞数。数值代表每组至少14个样品的平均值±SEM。（E）在PKCζ的远端小肠切片中测定PSAT1和PHGDH的定量PCR分析^+/+/APC公司^最小值/+（WT）和PKCζ^–/–/APC公司^最小值/+老鼠。结果为平均值±SEM（n=3）。（F）含有甘氨酸和丝氨酸的部分¹⁵在PKCζ的肿瘤外植体中培养24小时后，谷氨酰胺中的N^+/+/APC公司^最小值/+（WT）和PKCζ^–/–/APC公司^最小值/+老鼠。谷氨酰胺仅在a位置进行同位素标记。结果为平均值±SEM（n=5-6）。（G） SW480 shNT或shPKCζ细胞悬浮液（5×10⁶)将其皮内注射到裸鼠的每一侧。允许肿瘤发展46天。肿瘤大小通过卡尺直接测量确定，并通过以下公式计算：（最宽直径×最小直径²)/2. 结果为平均值±SEM（n=5）*p<0.05和**p<0.01。

**图7。PKCζ在人结肠癌中的抑癌作用**
（A）公共微阵列数据中人类结肠癌样本中PKCζ的基因表达分析。（B）比较PKCζ高表达与低表达患者的生存率的Kaplan-Meier曲线。（C） PKCζ、caspase-3和PHGDH免疫染色的代表性切片。比例尺，50μm。（D）人结肠癌TMA中caspase-3和PKCζ表达的相关性。核PKCζ表达与活性caspase-3水平呈正相关**p<0.01。（E）人类结肠癌TMA中PHGDH和PKCζ表达的相关性。核PKCζ表达与PHGDH水平呈负相关*p<0.05。（F）人结直肠癌中PKCζ和PSAT1 mRNA水平呈负相关。

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