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.2013年1月17日；493(7432):411-5.
doi:10.1038/nature11782。 Epub 2012年12月23日。

过度翻译会导致与自闭症相关的突触和行为异常

伊曼纽拉·桑蒂尼 1, 星期四N Huynh, 安德鲁·麦卡斯基尔, 亚当·卡特, 菲利普·皮埃尔, 大卫·鲁杰罗, 哈诺克·卡普赞, 埃里克·克伦
附属公司

过度翻译会导致与自闭症相关的突触和行为异常

埃马努埃拉·桑蒂尼等。 自然. .

摘要

自闭症谱系障碍（ASD）是一种早发、异质的遗传性神经精神障碍，其症状包括社交技能缺陷、交流能力受损和仪式性重复行为。ASD的常见分子机制的假设之一是翻译控制的改变导致蛋白质合成的增加。包含EIF4E基因座的染色体4q中的遗传变异已在孤独症患者中被描述。重要的是，孤独症患者中发现了一种罕见的单核苷酸多态性，这种多态性与EIF4E基因启动子活性增加有关。在这里，我们表明，基因增加小鼠中真核翻译起始因子4E（eIF4E）的水平会导致过度的cap依赖性翻译和反常行为，使人联想到孤独症，包括重复性和持续性行为以及社交缺陷。此外，这些类似自闭症的行为伴随着内侧前额叶皮层、纹状体和海马的突触病理生理学。eIF4E转基因小鼠表现出的自闭行为可通过脑室内注射cap依赖性翻译抑制剂4EGI-1进行纠正。我们的研究结果表明，过度的cap依赖性翻译、突触功能障碍和自闭症相关的异常行为之间存在因果关系。

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数字

图1
图1。eIF4E转基因小鼠表现出增加的eIF4E/eIF4G相互作用和过度的cap依赖性翻译
一eIF4E转基因小鼠（4E-Tg）在多个脑区的eIF4E表达增加。n=4只小鼠/基因型*第页<0.05 vs野生型（WT），学生t吨-测试。b条，4E-Tg小鼠表现出其他翻译控制蛋白的正常表达。n＝4只小鼠/基因型*第页<0.05 vs WT，学生t吨-测试。c（c），4E-Tg小鼠表现出增加的eIF4E/eIF4G相互作用。eIF4E（左面板）和eIF4G（右面板）的免疫沉淀。n=3只小鼠/基因型*第页<0.05 vs WT，学生t吨-测试。d日，4E-Tg小鼠表现出SUnSET测量的翻译增加（见补充方法）。每个放射自显影图的垂直线轨迹显示在右侧。n=3只小鼠/基因型*第页<0.05 vs WT，学生t吨-测试。–表示不含嘌呤霉素的对照样品。所有数据均显示为平均值±SEM。
图2
图2。eIF4E转基因小鼠表现出ASD样行为
将eIF4E转基因小鼠（4E-Tg）与野生型（WT）同窝小鼠进行比较。一，大理石掩埋试验：n=21–22只小鼠/基因型***第页<0.001和*第页<0.05 vs WT，重复测量（RM）ANOVA[时间X基因型，F(2,46)=31.62,第页<0.001]然后进行Bonferroni-Dunn测试。b条，自我梳理试验：n=12只小鼠/基因型*第页<0.05 vs WT，学生t吨-测试。c（c），Y-迷宫逆转任务：n=21–22只小鼠/基因型*第页<0.05和***第页<0.001 vs WT，RM ANOVA[时间X基因型，F(5,138)=16.74,第页<0.001]然后进行Bonferroni-Dunn测试。d日，Morris水迷宫（MWM）逆转学习：n=12-13只小鼠/基因型*第页<0.05 vs WT，RM ANOVA[时间X基因型，F(3,92)=6.1,第页<0.001]然后进行Bonferroni-Dunn测试。电子，线索恐惧记忆消失（15 CS/天，表示为3 CS/块）：n=6只小鼠/基因型*第页<0.05 vs WT，RM方差分析[第1天：时间X基因型，F(4,40)=5.73,第页< 0.001; 第2天：时间X基因型，F(4,40)=4.81,第页<0.01]，然后进行Bonferroni-Dunn测试。f、 克社交行为测试：与陌生老鼠互动的时间（f），或在腔室中克n=6只小鼠/基因型*第页<0.05和°第页<0.05 vs.WT，RM方差分析[（f）：刺激X基因型，F(1,10)=6.04,第页< 0.05;克：刺激X基因型，F(1,10)=6.12,第页<0.05]，然后进行Bonferroni-Dunn试验。小时，交互社交任务：n=6只小鼠/基因型*第页<0.05 vs WT控制，学生t吨-测试。所有数据均显示为平均值±SEM。
图3
图3。eIF4E转基因小鼠表现出突触功能、树突状棘密度和突触可塑性的改变
一，eIF4E转基因小鼠（4E-Tg）表现出mEPSC频率增加和b条增加2/3层mPFC锥体神经元的mIPSC振幅。n=27–30个神经元/基因型*第页<0.05 vs WT，学生t吨-测试。c、 d日4E-Tg小鼠第2/3层mPFC锥体神经元的树突状棘密度增加。高清晰度图像c（c）并对野生型（WT）和4E-Tg小鼠的棘突树突进行了量化。n=12个神经元/基因型*第页<0.05 vs WT，学生t吨-测试。比例尺=2µm。电子，4E-Tg小鼠表现出增强的纹状体LTD。n＝13个切片，来自8只小鼠/基因型。（f），4E-Tg小鼠表现出增强的海马mGluR-LTD。n=15片，来自8只小鼠/基因型。g、 小时，4EGI-1使4E-Tg小鼠显示的增强纹状体LTD正常化小时，不会影响WT小鼠的LTD克n=9只小鼠的18片/基因型/治疗。所有现场记录均采用重复测量ANOVA进行分析。箭头表示高频刺激（HFS）的传递。实心条表示DHPG（10µM，10分钟）和4EGI-1（100µM（45分钟）的镀液涂敷时间。HFS之前（黑色）和之后60分钟（红色）显示fEPSP的代表性轨迹（右侧面板）。所有数据均显示为平均值±SEM。
图4
图4。cap依赖性翻译抑制剂4EGI-1逆转eIF4E转基因小鼠的类ASD行为
一，用4EGI-1治疗eIF4E转基因小鼠（4E-Tg）可减少大理石花纹行为n=6只小鼠/基因型/治疗**第页< 0.01, *第页<0.05 vs.4E Tg+载体，双向重复测量（RM）方差分析[治疗X基因型，F(1,20)= 4.21,第页<0.05]，然后进行Bonferroni-Dunn试验。b条，4EGI-1提高了Y迷宫测试中4E-Tg小鼠的认知灵活性。n=6–7只小鼠/基因型/治疗**第页< 0.01, *第页<0.05 vs.4E Tg+载体，双向RM方差分析[治疗X基因型，F(1,21)=4.61,第页<0.05]，然后进行Bonferroni-Dunn检验。c（c）在三室竞技场试验中，4EGI-1改善4E-Tg小鼠的社会行为。n=6只小鼠/基因型/治疗*第页<0.05和°第页<0.05 vs.4E Tg+载体，双向RM方差分析[治疗X基因型，F(1,20)=6.26,第页<0.05]，然后进行Bonferroni-Dunn试验。d日，4EGI-1减少4E-Tg小鼠中增强的eIF4E/eIF4G相互作用。纹状体中eIF4E的免疫沉淀（IP）。n=4只小鼠/基因型*第页<0.05和°第页与车用野生型（WT）和4E Tg相比，分别<0.05，双向方差分析，然后进行Bonferroni-Dunn测试。电子，4EGI-1使用SUnSET测量的4E-Tg小鼠中过度的cap依赖性翻译正常化。最后一个WT样品代表不含嘌呤霉素的对照*第页<0.05和°第页与车用WT和4E Tg相比，分别<0.05，双向方差分析，然后进行Bonferroni-Dunn测试。所有数据均显示为平均值±SEM。
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中的注释

  • 神经发育障碍：自闭症过度产生。
    耶茨·D·。 叶茨D。 Nat Rev神经科学。2013年2月；14(2):79. doi:10.1038/nrn3440。Epub 2013年1月17日。 Nat Rev神经科学。2013 PMID：23324663 没有可用的摘要。

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