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.2013年2月1日；288(5):3500-11.
doi:10.1074/jbc。M112.394510。 Epub 2012年12月13日。

烟酰胺磷酸核糖基转移酶（NAMPT）是NAD+生物合成所必需的酶，对人类癌细胞的药理抑制：代谢基础和潜在临床意义

谭波 1, 黛布拉·A·杨, 赵海路, 王涛（音译）, 蒂莫西·梅耶, 罗伯特·谢泼德, 肯尼思·罗斯, 严寨, 凯伦·胡斯, Ming-Shang Kuo先生, 詹姆斯·吉利格, 萨拉瓦南·帕塔萨拉蒂, 蒂莫西·P·伯克霍尔德, 米歇尔·史密斯, Sandaruwan Geeganage公司, 赵根石
附属公司

烟酰胺磷酸核糖基转移酶（NAMPT）是NAD+生物合成所必需的酶，对人类癌细胞的药理抑制：代谢基础和潜在临床意义

Bo Tan（伯坦）等。 生物化学杂志. .

摘要

烟酰胺磷酸核糖基转移酶（NAMPT）催化烟酰胺转化为NAD（+）的第一个速率限制步骤，NAD对细胞代谢、能量生成和DNA修复至关重要。NAMPT因其在这些细胞过程中的关键作用以及针对靶点开发治疗药物的前景而被广泛研究，但其如何调节细胞代谢尚不完全清楚。在本研究中，我们利用液相色谱-质谱法检测了目前正在临床试验中的NAMPT小分子抑制剂FK866对癌细胞和肿瘤异种移植物中糖酵解、磷酸戊糖途径、三羧酸（TCA）循环和丝氨酸生物合成的影响。我们首次表明，由于NAD（+）对酶的可用性降低，NAMPT抑制导致3-磷酸甘油醛脱氢酶步骤的糖酵解减弱。糖酵解的减弱导致糖酵化中间产物在3-磷酸甘油醛脱氢酶步骤之前和步骤中积累，促进碳溢出到戊糖磷酸途径中，如中间水平增加所示。糖酵解的减弱也会导致3-磷酸甘油醛脱氢酶步骤后糖酵化中间产物的减少，从而减少进入丝氨酸生物合成和TCA循环的碳流量。标记研究表明，碳溢出进入磷酸戊糖途径主要是通过其非氧化分支。总之，这些研究确立了阻止3-磷酸甘油醛脱氢酶步骤的糖酵解作为NAMPT抑制的中心代谢基础，NAMPT抑制剂负责ATP耗竭、代谢紊乱和随后的肿瘤生长抑制。这些研究还表明，肿瘤中代谢产物水平的改变可以作为临床评估NAMPT抑制剂的强大药效学标志物。

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数字

图1。
图1。
FK866对NAMPT的抑制导致NAD+以及ATP耗竭和随后的细胞死亡。培养A2780细胞并用FK866（100 n）处理米)一式两份（“实验程序”）。治疗后，对细胞进行NAD分析+LC-MS和荧光分析、ATP和CellTiter-Fluro™细胞死亡（“实验程序”）。误差线代表S.D。
图2。
图2。
FK866抑制NAMPT导致癌细胞糖酵解减弱。A2780型(一和C类)和HCT116(B类和D类)用不同浓度的FK866和±烟酸（10μ米)如所述（“实验程序”）。处理后，对细胞进行处理以分析6-磷酸葡萄糖和6-磷酸果糖(G6P公司和六楼)，1,6-二磷酸果糖(固定基地计划)和3-磷酸甘油醛和磷酸二羟丙酮(G3P公司和DHAP公司) (一和B类)和2-磷酸甘油酯和3-磷酸甘油酯(2-PG型和3-PG型)和磷酸烯醇丙酮酸(政治公众人物) (C类和D类)如所述的LC-MS水平（实验程序）。由于三对代谢物葡萄糖6-磷酸和果糖6-磷酸、甘油醛3-磷酸和二羟丙酮磷酸、2-磷酸甘油酸和3-磷酸甘油酸不能色谱分离，它们具有相同的分子量，LC-MS测定的数量代表细胞中两种物质的总量。误差线代表S.D.*，第页≤ 0.001与控件。
图3。
图3。
FK866对NAMPT的抑制导致癌细胞戊糖磷酸途径中间水平的改变。A2780型(一)和HCT116(B类)用不同浓度的FK866和±烟酸（10μ米)如所述（“实验程序”）。治疗后，收集细胞并进行处理，以分析6-磷酸葡萄糖酸盐(Gn6P公司)，戊糖磷酸盐(5便士)和7-磷酸己酮糖(S7P公司)LC-MS水平（“实验程序”）。误差线代表S.D.*，第页≤ 0.001与控件。
图4。
图4。
抑制NAMPT导致癌细胞丝氨酸生物合成减弱。培养A2780（A）和HCT116（B）细胞，并用不同浓度的FK866和±烟酸（10μ米)如所述（“实验程序”）。处理后，收集细胞并进行处理以分析磷酸丝氨酸(p-丝氨酸)和α-酮戊二酸（α-千克)LC-MS水平（“实验程序”）。误差线代表S.D.*，第页≤ 0.001与控件。
图5。
图5。
FK866对NAMPT的抑制导致癌细胞中TCA循环的衰减。A2780细胞，标记为1,6-13C-标记葡萄糖，在没有培养基的情况下生长(一,C类,E类,G公司、和我)或存在(B类,D类,F类,H（H）、和J型)谷氨酰胺(格林)并用FK866以所述的不同浓度处理三份（“实验程序”）。治疗后，收集并处理细胞，用于分析13C标记和未标记柠檬酸盐(一和B类)，α-酮戊二酸(C类和D类)，苹果酸(E类和F类)，富马酸盐(G公司和H（H）)和丙酮酸(我和J型)LC-MS的水平（“实验程序：”）。误差线代表S.D.*，第页≤ 0.001与控件。
图6。
图6。
癌症细胞中NAMPT抑制的代谢基础。NAMPT抑制影响糖酵解、磷酸戊糖、丝氨酸生物合成和TCA循环。受影响的代谢物突出显示为红色（增加）或绿色（减少）。3-磷酸甘油醛脱氢酶的阻断(G3PDH公司)指示步骤(红色X). 使用的缩写如下：香港己糖激酶；PGI公司磷酸葡萄糖异构酶；PFK公司磷酸果糖激酶；第三阶段磷酸三糖异构酶；PGK公司磷酸甘油酸激酶；PGM公司，磷酸甘油酸变位酶；PKM2（平方公里）丙酮酸激酶2；乳酸脱氢酶乳酸脱氢酶；G6PDH公司，6-磷酸葡萄糖(G6P公司)脱氢酶；6个PGLA，6-磷酸葡萄糖醇内酯酶；Gn6PDH公司，6-磷酸葡萄糖酸盐(Gn6P公司)脱氢酶；NMNAT公司，烟酰胺单核苷酸腺嘌呤(NMN公司)转移酶；3PGDH公司，3-磷酸甘油酸(第三方集团)脱氢酶；PSAT公司，磷酸丝氨酸(p-ser（p-ser）)转氨酶；PSPH公司，磷酸丝氨酸磷酸酶；SHMT公司丝氨酸羟甲基转移酶；行政协调会，乙酰辅酶A羧化酶；国际计算语言学协会，ATP柠檬酸裂解酶；反恐精英柠檬酸合成酶；印尼盾异柠檬酸脱氢酶；GDH公司谷氨酸脱氢酶；α-科威特第纳尔，α-酮戊二酸（α-千克)脱氢酶；SDH公司，琥珀酸脱氢酶；FH公司富马酸水合酶；中密度脂蛋白苹果酸脱氢酶；PDH公司，丙酮酸脱氢酶；六楼，6-磷酸果糖；16BP财年1,6-二磷酸果糖；13BPG（英国石油天然气公司），1,3-二磷酸甘油酸；2瓶，2-磷酸甘油酸；政治公众人物，磷酸烯醇丙酮酸；6加仑，6-磷酸葡萄糖内酯；E4P公司，4-磷酸红糖；木糖5P，5-磷酸木果糖；核糖5P，5-磷酸核糖；核酮糖5P，5-磷酸核酮糖；四氢呋喃，四氢叶酸；MTHF公司，5,10-亚甲基四氢叶酸；第三方惠普，3-磷酸羟基丙酮酸；NAM公司，烟酰胺。
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