Site-specific silencing of regulatory elements as a mechanism of X inactivation

doi:10.1016/j.cell.2012.10.037

。2012年11月21日；151(5):951-63.

doi:10.1016/j.cell.2012.10.037。

作为X失活机制的调节元件的位点特异性沉默

J毛罗·卡拉布雷斯¹, 孙伟（音译）, 凌云歌, 约书亚·W·穆福德, 露西·威廉姆斯, Della Yee公司, 约书亚·斯塔默, 彼得·米茨科夫斯基（Piotr Mieczkowski）, 格雷戈里·克劳福德, 特里·马格努森

附属公司

PMID： 23178118
预防性维修识别码：项目经理3511858
内政部： 2016年10月10日/j.cell.2012.10.037

作为X失活机制的调节元件的位点特异性沉默

J毛罗·卡拉布雷斯等。单元格。 2012。

。2012年11月21日；151(5):951-63.

doi:10.1016/j.cell.2012.10.037。

作者

附属

¹美国北卡罗来纳大学遗传系、卡罗来纳基因组科学中心和Lineberger综合癌症中心，北卡罗来那州教堂山，邮编27599。

PMID： 23178118
预防性维修识别码：项目经理3511858
内政部： 2016年10月10日/j.cell.2012.10.037

摘要

非活性X染色体（Xi）的物理区域在显微镜下没有转录标记，并且富含沉默相关修饰。这些微观特征如何与特定的Xi序列相关尚不清楚。因此，我们通过等位基因特异性测序，高分辨率地分析了小鼠滋养层干细胞中Xi基因的表达和染色质状态。最值得注意的是，X失活转录起始位点相对于周围的Xi DNA具有明显的表观遗传特征。这些位点显示H3-赖氨酸27-三甲基化富集和DNaseI超敏反应，类似于常染色体Polycomb靶点，但排除Pol II和其他类似于非转录基因的转录标志。CTCF结合X失活和逃逸基因，与测量的染色质边界无关。X失活的逃逸发生在印迹细胞和随机X失活细胞中Xist所包围区域的内部，X失活维持在外部。该数据支持一个模型，即特定调控元件的失活，而不是从转录机制中简单的染色体宽分离，控制Xi基因沉默。

PubMed免责声明

数字

**图1。TSC-Xi等位基因特异表达图谱**
点表示评估的TSC基因的X位置和XCI状态。Y轴是TSC线C/B（阳性刻度）和B/C（阴性刻度）中的%Xi表达。箭头表示有代表性的逃亡者。另请参见图S1。

**图2。ChIP-Seq显示X连锁表观遗传偏倚**
**（A），（B）**常染色体（A）和chrX（B）的比例等位基因分布。**（C）**chr1和chrX非等位基因平铺密度图，单位为每40kb bin（rpm）百万次标准化读数。仅显示校准性≥50%的箱子。**（D）**chrX等位基因瓷砖密度图，比例如（C）所示。

**图3。H3K27me3和LINE密度与Xi呈负相关**
**（A）**X.H3K27me3/H3密度上的平铺线和基因密度如图2C所示。仅显示校准性≥50%的箱子。标记（B–F）中的FISH探头位置。**（B）**DNA FISH定量过程。H3K27me3 IF为绿色，带有红色和蓝色的基因感应/线性密集型探针。从左到右显示了进程：一个完整的细胞核，一个提取的Xi，一个3D渲染的Xi图像。**（C–F）**FISH探头相对于Xi H3K27me3（C）的位置或*西斯特*（D–F）域，按百分比。n、 Xi按每对探针计数。P值来自χ²测试比较Xi域内外边缘的点。另请参见图S2。

**图4。Xi启动子排除活性染色质标记，在H3K27me3和H4K20me1中富集**
X失活和非转录X连锁基因的等位基因图谱。铸造（红色）和B6（黑色）数据显示为每500bp箱的rpm。（C/B#2），一条C/B TSC线不用于RNA-Seq。（B/C），图1 RNA-Seq中的TSC线。另请参见图S3。

**图5。X灭活TSS中不富集FAIRE的DNaseI超敏反应**
**（A），（B）**DNase-Seq和FAIRE等位基因图谱，如图4所示。**（C）**常染色体基因的中位基因图谱，表达与X失活的Xa基因相匹配（A^Xa公司)X灭活的Xi基因（A^Xi（希）)和非转录基因（A^NT公司)。**（D）**Xa和Xi基因之间的DNaseI、FAIRE和Pol II比率，A^Xa公司和A^Xi（希）基因和A^Xa公司和A^NT公司基因。假设来自Xa和A的信号^Xa公司鉴于基因的表达水平相似，它们将是等价的。**（E）**FAIRE（i）、Pol II（II）和DNaseI（iii）的等位基因、X连锁分布峰值。分类与峰值开始或结束后5kb内的基因有关；“in”、“es”、“nt”和“ig”峰值分别与X失活、逃逸、非转录或基因间区域相关Xa/Xi pref'，在一个X上检测到峰值，但在另一个X没有检测到峰值；'XaXi’，在两个X上检测到峰值；’AA峰值'，峰值为A类不合逻辑地A类通过SNP-重叠读取分配给至少一个X。”NA峰值'，峰值为N个其他A类由于缺乏等位基因数据，可分配给任一X。**（F）**DHS X连锁基因间位点的等位基因图谱。**（G）**TBP（i）和SP1（ii）在Xa和Xi上的分布达到峰值，如（E）所示。**（H）**TBP（i）和SP1（ii）围绕X失活基因的等位基因图谱，如（A）所示。另请参见图S4,5。

**图6。与逃逸相关的可变H3K27me3水平，以及广泛的CTCF与Xi结合**
**（A）、（B）、（C）**X灭活中心周围的基因组窗口（A），*Las1l系列*（B）、和*Syap1公司*（C） ●●●●。非等位基因ChIP-Seq数据如基因组注释所示。黑色基因逃逸，红色基因X失活，金色基因没有等位分配。Xa/Xi上的红色/黑色*标记CTCF峰值；紫色**，两个X上的；圆形，不可分配的峰值。**（D）**Xi表达与基因H3K27me3密度，对于具有≥20个等位基因RNA-Seq读数的X连锁基因。**（E）**Xi表达与Xi CTCF结合水平的比较，对于（D）中在其开始或结束的5kb内包含CTCF峰值的基因。**（F）**CTCF峰的等位基因分布，如图5E所示。另请参见图S6。

**图7。相对于微观的外部化*西斯特*域不诱导逃逸**
**（A）**相对于的基因位置*西斯特*域，按百分比。垂直线将逃逸基因（黑色字体）和X失活基因（红色字体）的探针对分开。n、 Xi按每对探针计数。P值来自χ²测试比较Xi域内外边缘的点。**（B、C）** *西斯特*结构域外化频率与（B）Xi表达或（C）局部H3K27me3密度的关系。**（D）**相对于的基因位置*西斯特*域，如（A）所示。**（E）**RNA FISH信号与*西斯特*域。'无信号’，Xa的单等位基因表达。条形图上方有代表性的图像。另请参见图S6。

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