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.2013年4月；62(4):1196-205.
doi:10.2337/db11-1605。 Epub 2012年11月16日。

鼠胰高血糖素受体的肝特异性破坏导致α细胞增生：循环α细胞生长因子的证据

克里斯汀·朗格特 1, 安娜·M·罗布利多, E丹妮尔·迪恩, 戴春华, 萨芬娜·阿里, 伊恩·麦吉尼斯, 文森特·德·查韦斯, 帕特里夏·M·武根, 莫林·J·查伦, 阿尔文·C·鲍尔斯, 丹尼尔·德鲁克
附属公司

鼠胰高血糖素受体的肝特异性破坏导致α细胞增生：循环α细胞生长因子的证据

克里斯汀·朗格特等。 糖尿病. 2013年4月.

摘要

胰高血糖素是葡萄糖稳态的关键调节因子；然而，调节胰高血糖素作用和α细胞功能和数量的机制尚不完全清楚。为了阐明肝胰高血糖素受体（Gcgr）在胰高血糖激素作用中的作用，我们制作了胰高血糖素受体肝细胞特异性缺失的小鼠。与野生型对照组相比，Gcgr（Hep）（-/-）小鼠表现出空腹血糖降低，胰岛素敏感性和糖耐量改善，与Gcgr-（-/--）小鼠的变化幅度相似。尽管保留了胰岛Gcgr信号，但Gcgr-（Hep）（-/-）小鼠出现了高胰高血糖素血症和α细胞增生。为了研究通过Gcgr的信号调节α细胞质量的机制，将野生型胰岛移植到Gcgr-或Gcgr-Hep小鼠体内。Gcgr（-/-）或Gcgr-（Hep）（-/--）小鼠肾包膜下的野生型胰岛表现出α细胞增殖率增加和α细胞面积扩大，与Gcgr-/-和Gcgr-Hep（-/-）胰腺内内源性α细胞的变化一致。这些结果表明，肝Gcgr信号中断后产生的循环因子可以增加α细胞增殖，而不依赖于胰腺的直接输入。鉴定调节α细胞增殖和质量的新因子可能有助于α细胞的产生和扩增，以转分化为β细胞并治疗糖尿病。

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数字

图1。
图1。
肝细胞消融Gcgr公司导致低血糖和改善葡萄糖耐量。A类：12周龄男性的血糖Gcgr公司Hep公司−/−和室友控制装置禁食5小时或16小时(n个=每组10–12只小鼠）。B类：9周龄男性腹腔内（IP）葡萄糖挑战Gcgr公司Hep−/−同窝对照禁食16小时(n个=8–10只小鼠）。血浆胰高血糖素(C类)和胰岛素(D类)IP葡萄糖注射前和注射后15分钟测量的水平(n个=每组8-10只小鼠）。E类：注射IP葡萄糖前和注射IP葡萄糖后15分钟的胰岛素-葡萄糖比率。F类：8周龄儿童口服葡萄糖挑战Gcgr公司Hep公司−/−雄性和室友对照禁食16小时(n个=每组10–12只小鼠）。血浆胰高血糖素(G公司)和胰岛素(H（H）)口服葡萄糖前和口服葡萄糖后15分钟测定的水平(n个=每组10–12只小鼠）。我：口服葡萄糖注射前和注射后15分钟的胰岛素/葡萄糖比值。数据为平均值±SEM*P（P）< 0.05, **P（P）<0.01，以及***P（P）<0.001，与野生型小鼠相比。
图2。
图2。
烧蚀Gcgr公司在肝细胞中增加胰岛素敏感性。A类：13周龄男性的腹膜内（IP）胰岛素耐受性试验Gcgr公司Hep公司−/−和室友控制装置禁食5小时(n个=8–10只小鼠）。B类：IP胰岛素耐受性测试的曲线下面积（AUC）葡萄糖，如A类.清醒状态下进行高胰岛素-正常血糖钳夹Gcgr公司−/−(C类,E类)或Gcgr公司肝功能−/−(E类,F类)雄性和室友对照禁食5小时(n个=5-7只小鼠）。C类和E类：稳定期和稳态期的血糖漂移。D类和F类：稳定状态下的葡萄糖输注率，以维持正常血糖。数据为平均值±SEM*P（P）< 0.05, **P（P）与野生型小鼠相比<0.01。
图3。
图3。
全身消融Gcgr公司增加胰腺重量、α细胞质量和α细胞增殖。A类：组织切片胰岛素染色(左侧面板)或胰高血糖素(右侧面板).B类：20周龄婴儿的胰腺重量Gcgr公司−/−男性和室友控制体重校正(n个=8–10只小鼠）。胰腺β细胞质量(C类)和α细胞质量(D类)每克胰腺。数据为平均值±SEM***P（P）<0.001与。Gcgr公司+/+22周龄婴儿的dapi（蓝色）、胰高血糖素（绿色）和Ki67（红色）的代表性免疫荧光切片Gcgr公司−/−老鼠(F类)和室友控制(E类).F′：Ki67阳性细胞核的高倍放大F类.白色箭头表示α-细胞的Ki67阳性细胞核。G公司：α细胞增殖率（胰高血糖素百分比+/Ki67号机组+每总胰高血糖素的细胞数+细胞，n个=每组4人；3个深度/胰腺）。数据为平均值±SEM*P（P）<0.05与。Gcgr公司+/+.
图4。
图4。
烧蚀Gcgr公司肝细胞导致胰腺重量增加和α细胞增生。A类：有代表性的组织学切片，胰岛素染色(左侧面板)或胰高血糖素(右侧面板).B类：20周龄婴儿的胰腺重量Gcgr公司Hep公司−/−男性和室友控制体重校正(n个=8-10只小鼠）。胰腺β细胞团(C类)和α细胞质量(D类)每克胰腺。数据为平均值±SEM***P（P）<0.001 vs.野生型。22周龄婴儿的dapi（蓝色）、胰高血糖素（绿色）和Ki67（红色）的代表性免疫荧光切片Gcgr公司Hep−/−老鼠(F类)和室友控制(E类).E′和F′：α细胞中含有Ki67阳性细胞核（用白色箭头表示）的切片放大倍率较高。插图是选定的α-细胞Ki67阳性细胞核（白盒）的放大图。白色比例尺代表50μm。G公司：α细胞增殖率（胰高血糖素百分比+/Ki67号机组+每总胰高血糖素的细胞数+细胞，n个=每组4个；3个深度/胰腺）。数据为平均值±SEM***P（P）<0.001与。Gcgr公司弗洛克斯.
图5：。
图5：。
Gcgr公司+/+胰岛移植到Gcgr公司−/−小鼠出现α细胞增生。A类：显示14周龄胰岛的实验示意图Gcgr公司+/+或Gcgr公司−/−14周龄左右肾被膜下移植的小鼠Gcgr公司+/+或Gcgr公司−/−小鼠。8周后取出含有胰岛移植物的肾脏进行分析。B类：14周龄新鲜分离胰岛的激素含量Gcgr公司+/+（开放式酒吧）和Gcgr公司−/−（封闭酒吧）老鼠。数据为平均值±SEM*P（P）< 0.05, ***P（P）<0.001与。Gcgr公司+/+小岛。C类：的激素含量Gcgr公司+/+22周龄小鼠移植物Gcgr公司+/+（开放式酒吧）和Gcgr公司−/−（浅灰色条）移植后8周的受体小鼠。数据为平均值±SEM*P（P）< 0.05, **P（P）<0.01与。Gcgr公司+/+收件人。D类：的激素含量Gcgr公司−/−22周龄小鼠移植物Gcgr公司+/+（封闭钢筋）和Gcgr公司−/−（深灰色条）受体小鼠移植后8周。数据为平均值±SEM*P（P）< 0.05, ***P（P）<0.001与。Gcgr公司−/−收件人。代表性胰岛移植切片Gcgr公司+/+（捐赠人）至Gcgr公司+/+（收件人；E类)和Gcgr公司+/+（捐赠人）至Gcgr公司−/−（收件人；F类)小鼠的胰岛素（绿色）和胰高血糖素（红色）染色。E′和F′：插入E类和F类（白色方框）。代表性胰岛移植切片Gcgr公司−/−（捐赠人）至Gcgr公司+/+（收件人；G公司)和Gcgr公司−/−（捐赠人）至Gcgr公司−/−（收件人；H（H）)胰岛素（绿色）和胰高血糖素（红色）染色的小鼠。G′和H′：插入G公司和H（H）（白色方框）。白色比例尺代表50μm。胰高血糖素染色阳性的胰岛移植物百分比Gcgr公司+/+捐赠者(我)和Gcgr公司−/−供体胰岛(J型)到Gcgr公司+/+和Gcgr公司−/−老鼠(n个=3/只小鼠，3节/胰岛移植）。胰高血糖素面积百分比定义为胰高血糖激素面积/总胰岛素+胰高血糖因子面积的百分比。数据为平均值±SEM***P（P）<0.001与。Gcgr公司+/+受体移植物。
图6。
图6。
Gcgr公司+/+胰岛移植到Gcgr公司−/−受体α细胞增殖增加。胰岛移植切片Gcgr公司+/+（捐赠人）至Gcgr公司+/+（收件人；A类)和Gcgr公司+/+（捐赠人）至Gcgr公司−/−（收件人；B类)对小鼠进行Ki67（红色）、胰高血糖素（绿色）和dapi（蓝色）染色。A′和B′：插入A类和B类（白色方框来自A类,B类). 白色箭头表示Ki67阳性的α-细胞。胰岛移植切片Gcgr公司−/−（捐赠人）至Gcgr公司+/+（收件人；C类)和Gcgr公司−/−（捐赠人）至Gcgr公司−/−（收件人；D类)对小鼠进行Ki67（红色）、胰高血糖素（绿色）和dapi（蓝色）染色。C′和D′：插入C类和D类（白色方框来自C类,D类). 白色箭头表示Ki67阳性的α-细胞。白色比例尺代表50μm。14周龄胰岛移植物中α细胞的增殖率Gcgr公司+/+(E类)或Gcgr公司−/−(F类)14周龄的小鼠（供体）分别移植到左右肾包膜下Gcgr公司+/+（收件人）或Gcgr公司−/−（受体）小鼠。8周后取出含有胰岛移植物的肾脏进行分析(n个=3/只小鼠，3节/胰岛移植）。数据为平均值±SEM**P（P）与对照移植物（相同基因型的供体和受体）相比，<0.01。G公司：14周龄胰岛移植物中α细胞的增殖率Gcgr公司+/+14周龄左右肾被膜下移植的小鼠Gcgr公司+/+或Gcgr公司−/−老鼠。1周后取出含有胰岛移植物的肾脏进行分析(n个=4–6/只小鼠，3节/移植物）。数据为平均值±SEM*P（P）<0.05与。Gcgr公司+/+受体移植物。
图7。
图7。
野生型胰岛移植到Gcgr公司Hep公司−/−受体4周后α细胞面积和增殖增加。代表性胰岛移植切片Gcgr公司+/+（捐赠人）至Gcgr公司弗洛克斯（收件人；A类)和Gcgr公司+/+（捐赠人）至Gcgr公司Hep公司−/−（收件人；B类)小鼠的胰岛素（绿色）和胰高血糖素（红色）染色。A′和B′：插入A类和B类（白色方框）。C类：胰高血糖素染色阳性的胰岛移植物百分比Gcgr公司+/+供体胰岛进入Gcgr公司弗洛克斯（收件人，开放酒吧）和Gcgr公司Hep公司−/−（受体，封闭栏）小鼠(n个=4只小鼠，3个切片/胰岛移植）。胰高血糖素面积百分比定义为胰高血糖激素面积/总胰岛素+胰高血糖因子面积的百分比。数据为平均值±SEM*P（P）<0.05与。Gcgr公司弗洛克斯受体移植物。胰岛移植切片Gcgr公司+/+（捐赠人）至Gcgr公司弗洛克斯（收件人；D类)和Gcgr公司+/+（捐赠人）至Gcgr公司肝功能−/−（收件人；E类)对小鼠进行Ki67（红色）、胰高血糖素（绿色）和dapi（蓝色）染色。D′和E′：插入D类和E类（白色方框）。白色箭头表示Ki67阳性α细胞。白色比例尺代表25μm。F类：α细胞的增殖率Gcgr公司+/+胰岛移植物（供体）移植到Gcgr公司弗洛克斯（收件人，开放式酒吧）或Gcgr公司Hep公司−/−（受体，封闭栏）小鼠(n个=4只小鼠，3个切片/胰岛移植）。数据为平均值±SEM**P（P）<0.01与。Gcgr公司弗洛克斯受体移植物。
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