Design, synthesis, and pharmacological evaluation of bis-2-(5-phenylacetamido-1,2,4-thiadiazol-2-yl)ethyl sulfide 3 (BPTES) analogs as glutaminase inhibitors

doi:10.1021/jm301191p

.2012年12月13日；55(23):10551-63.

doi:10.1021/jm301191p。 Epub 2012年11月30日。

作为谷氨酰胺酶抑制剂的双-2-（5-苯基乙酰氨基-1,2,4-噻二唑-2-基）乙基硫醚3（BPTES）类似物的设计、合成和药理评价

克鲁帕·舒克拉¹, Dana V Ferraris公司, Ajit G Thomas公司, Marigo Stathis公司, 布里吉特·杜瓦尔, 格雷格·德拉汉蒂, 杰西·阿尔特, 拉娜·莱斯, 卡米洛·罗哈斯, Ping Gao公司, 阎翔, 池V当, Barbara S打浆机, 冢本隆

附属公司

PMID： 23151085
预防性维修识别码：项目经理3539823
内政部： 10.1021/jm301191页

作为谷氨酰胺酶抑制剂的双-2-（5-苯基乙酰氨基-1,2,4-噻二唑-2-基）乙基硫醚3（BPTES）类似物的设计、合成和药理评价

克鲁帕·舒克拉等人。化学. 2012.

.2012年12月13日；55(23):10551-63.

doi:10.1021/jm301191p。 Epub 2012年11月30日。

作者

附属

¹美国马里兰州巴尔的摩市约翰·霍普金斯大学神经病学和脑科学研究所，邮编：21205。

PMID： 23151085
预防性维修识别码：项目经理3539823
内政部： 10.1021/jm301191p

摘要

双-2-（5-苯基乙酰氨基-1,2,4-噻二唑-2-基）乙基硫醚（BPTES）是一种有效且选择性的肾脏型谷氨酰胺酶（GLS）变构抑制剂，用作分子探针来确定GLS抑制的治疗潜力。为了鉴定具有改进的类药物分子特性的更有效GLS抑制剂，合成并评估了一系列BPTES类似物。我们的构效关系（SAR）研究表明，一些截短的类似物保留了BPTES的效力，为改善其水溶性提供了机会。其中一种类似物，N-（5-{2-[2-（5-氨基-[1,3,4]噻二唑-2-基）-乙基硫烷基]-乙基}-[1,3,4]噻二唑-2-基）-2-苯基-乙酰胺6，相对于BPTES表现出类似的效力和更好的溶解性，并在体外和小鼠异种移植物模型中减弱P493人淋巴瘤B细胞的生长。

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数字

图2
GLS与（A）化合物配合物的变构位点三（3VOZ）和（B）化合物5（3VP2）。化合物三和5分别以绿色和青色显示。变构位点的两个环（每个GLS单元一个）分别以橙色和洋红色显示。关键的氢键相互作用显示为灰色虚线。

图3
在化合物存在下GLS1水解谷氨酰胺的双互易图6直线表示通过绘制谷氨酰胺酶活性倒数与谷氨酰胺浓度倒数获得的数据的最小二乘拟合。

图4
GLS抑制剂的抗增殖作用6.（A）GLS抑制剂的作用6对有氧P493人B细胞生长的影响。误差线代表±SD（n=3）。（B） GLS抑制剂的抗肿瘤作用6将P493人B细胞异种移植物移植到SCID小鼠体内（200 Og/只小鼠，~12.5 mg/kg，隔天一次）。误差条代表±SEM（n=4*第页与经车辆处理的对照组相比，<0.05）。

**方案1**
合成三和截断的类比**5, 6**和7^一 ^一试剂和条件：（a）缩氨基硫脲，POCl_三，90°C，79%；（b） 2.0当量苯乙酰氯，DMA，TEA 88%；（c） 1.0当量苯乙酰氯，DMA，TEA，11%；（d） H（H）₂O（运行）₂，甲醇，60%。

**方案2**
合成**第11页**–b条和**15a–f**^一 ^一试剂和条件：（a）氨基硫脲，POCl_三，85°C，72%**第九章**89%用于9亿; （b）苯乙酰氯，TEA，THF，15%**10年**92%用于**10亿**; （c）缩氨基硫脲，POCl_三，85°C，4%**第11页**45%用于**11亿**; （d） H（H）₂SO公司₄，甲醇，65°C，71%；（e）酸性氯化物、TEA、DCM，48-95%；（f） LiOH、MeOH、H₂O、 40°C，63-91%；（g）缩氨基硫脲，POCl_三，85°C，18–57%。

**方案3**
合成20^一 ^一试剂和条件：（a）CH₂N个₂，等等₂O、 DCM，0°C，98%；（b）硫脲，乙醇，60°C，81%；（c）苯乙酰氯，TEA，DCM，81%；（d） 1N NaOH，二恶烷，60°C，92%；（e）缩氨基硫脲，POCl_三，85°C，29%。

**方案4**
合成27^一 *^b条*试剂和条件：（a）H₂，10%钯/碳，2,6-鲁迪丁，四氢呋喃，95%；（b）英国₂，氯甲烷_三, 62%; （c）硫脲，乙醇，70°c，31%；（d）苯乙酰氯，TEA，DCM，70%；（e） 1M NaOH，二恶烷，60°C，91%；（f）缩氨基硫脲，POCl_三，85°C，55%。

**方案5**
酰胺的合成**29a–米**^一 ^一试剂和条件：（a）HATU，DMF，0°C至rt，15–72%。

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