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.2012年11月2日；91(5):872-82.
doi:10.1016/j.ajhg.2012.09.011。

编码内耳蛋白耳胶样蛋白的OTOGL突变可导致中度感音神经性聋

凯末尔·奥亚里兹 1, 杜伊古·杜曼, 西莉亚·扎佐·塞科, 朱莉娅·达尔曼, 黄明谦, 西奥·A·彼得斯, 阿斯利·西尔马奇, 那鲁, 马吉特·施拉德斯, 艾萨克·斯科罗姆, 雅普·奥斯特里克, 奥斯卡·迪亚兹·奥尔塔, 胡安·杨一世, 苏娜·托戈兹·伊尔马兹, Ozlem Konukseven公司, 哈希姆·沙欣, Lisette Hetterschijt公司, 莫伊恩·卡南, 安妮·M·欧克, 伊冯·J·K·爱德华兹, 华为Li, 塞姆拉·阿塔莱, 苏珊·布兰顿, 亚历山德拉·A·德斯密特, 刘学忠, 罗纳德·J·E·彭宁斯, 中民路, 陈正毅, 汉尼·克莱默, 穆斯塔法·泰金
附属公司

编码内耳蛋白耳胶样蛋白的OTOGL突变可导致中度感音神经性聋

凯末尔·奥亚里兹等。 美国人类遗传学杂志. .

摘要

遗传性耳聋具有高度的遗传异质性。在这里，我们提出了OTOGL突变，一种纯合的单碱基对缺失（c.1430 delT）在一个大的血亲家族中引起移码（p.Val477Glufs（*）25），以及两种复合杂合突变，c.547C>T（p.Arg183（*））和c.5238+5G>a，在一个患有中度非综合征性感觉神经性听力损失的非血亲家族中。OTOGL定位于DFNB84基因座12q21.31，编码耳胶样蛋白，其结构与上皮分泌粘蛋白家族相似。我们证明，Otogl在脊椎动物内耳中表达，其转录水平在胚胎期较高，在新生儿期较低，在成年期较低。Otogelin-like定位于耳蜗和前庭系统的脱细胞膜以及位于这些膜下面的各种内耳细胞。斑马鱼中吗啉酸敲除耳蜗会导致感音神经性听力损失和内耳解剖结构的改变，支持耳蜗蛋白样物质对正常内耳功能至关重要。我们认为OTOGL突变影响内耳脱细胞结构的产生和/或功能，最终导致感音神经性聋。

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数字

图1
图1
研究家庭、录音和OTOGL公司突变（A）家族1和12号染色体上最长的纯合子区域。父母是表亲。（B） 听力图显示家系1有中度感音神经性听力损失。（C） 显示已识别突变的心电图OTOGL公司在家族1中。（D） 家族2的家系和SNP基因型。（E） 家庭2受影响者的听力图显示中度听力损失。（F） OTOGL公司家族2中发现的突变。
图2
图2
OTOGL公司人类组织相对表达谱OTOGL公司通过qPCR在人类胎儿（A）和成人（B）组织中测定的mRNA水平。用δ-δ-Ct法测定相对表达值。相对OTOGL公司胎儿内耳转录水平最高。
图3
图3
Otogl公司在小鼠内耳（A和A'）中的表达和分布在E17.5耳蜗中，通过免疫组织化学方法在Reissner膜（箭头）、顶盖膜基底（箭头），毛细胞（HC），Claudius细胞（Cld）和螺旋突起（SP）附近的牙间细胞的管腔表面检测到OTOGL。中间列（A'-G'）中的数字是包含第一列的合并图像。（B） 通过原位杂交，Otogl公司mRNA在免疫染色显示的相同细胞类型中检测到，不同的是免疫标记也检测到表面染色（A、箭头和箭头）。比例尺代表20μm。（C） 在P0耳蜗中，通过免疫染色检测到类似的OTOGL分布模式，在Deiters细胞（DC）中明显存在。第三列（C“）的图是Otogl标记与微分干涉对比（DIC）图像的合并图像，以显示顶盖膜（TM）。（D） 在P0球囊中，OTOGL在毛细胞中弱阳性，而在球囊顶（SR）中显著阳性。SR表面的强标记可能是耳石膜。虚线表示基底膜的底部。（E） 原位杂交显示Otogl公司耳蜗中的表达与免疫标记结果一致。（F） 在P6耳蜗中，OTOGL仅分布于外毛细胞（OHC）、柱细胞、Deiters细胞和Claudius细胞。在顶盖膜中，它仅限于底部（箭头所示）。（G） 用合成的OTOGL抗原进行预吸附，消除了OTOGL抗体所揭示的信号，包括TM染色。（H） 在P6球囊中，OTOGL的分布与P0相似，但在球囊顶有较高水平。（一） 的级别Otogl公司OHC、Deiters和Pillar细胞中的mRNA增强。（J） 全耳蜗半定量RT-PCR显示Otogl公司转录本在P13处最丰富，在年轻时减少。Otogl公司也在皮层（Cor）中检测到，但在海马体（Hip）中未检测到。Gapdh公司以转录水平作为对照。
图4
图4
奥特格尔斑马鱼的表达与功能丧失分析（A）奥特格尔（红色，原位杂交）耳上皮细胞及其与毛细胞发育的关系（绿色，GPF免疫染色）。发育中的耳囊的矢状面共焦图像显示，在受精后36小时（hpf）奥特格尔在形成的共同斑中表达，在56hpf时在胞囊斑中表达。在整个幼虫期，所有黄斑区的大多数毛细胞都表达奥特格尔，但有些奥特格尔-也可以看到阴性毛细胞（数据未显示）。许多直接位于毛细胞下方的耳基底上皮细胞也表达奥特格尔.比例尺代表25μm；胚胎安装在左边的前面。（B） 人类OTOGL和斑马鱼OTOGL四个vWF/C8结构域（von Willebrand Factor[蓝色椭圆]/富含半胱氨酸[绿色矩形]结构域）、四个胰蛋白酶抑制剂样结构域（TIL结构域，粉红色椭圆）和一个C末端胱氨酸结结构域（黑色椭圆）的结构组织比较图。这些图表改编自SMART的输出。人类突变的位置（1.p.Arg183∗; 2.p.Val477葡萄糖∗25; 3.p.Cys1378Arg；4.c.5238+5G>A）用星号表示，吗啉类化合物靶向的斑马鱼错误拼接位点的位置用红色方框表示。（C） 斑马鱼示意图奥特格尔外显子36、37和38显示MO1在外显子/内含子连接处36的靶向位点和MO2在内含子/外显子连接处37的靶向部位（红色条）。诊断PCR引物的位置显示在外显子36和37中（后箭头）。下图中，DNA凝胶显示了奥特格尔吗啉类。凝胶显示，RT-PCR产物是从单细胞期注射对照吗啉（Con-MO）、，奥特格尔MO1，或奥特格尔MO2.两个引物组扩增任一奥特格尔（顶行）或glrbb公司（最下面一行；内部对照）来自使用锚定寡核苷酸T引物合成的cDNA。L表示DNA阶梯。没有RNA的样品用作阴性对照（没有RNA）。凝胶底部的微弱条带是未合并的引物。（D和E）损失奥特格尔功能依据奥特格尔MO2导致内耳和囊状耳石畸形（E，n=3），而同期胚胎为56 hpf，WT（D，n=5）。棒材为50μm。胚胎位于左侧前方。（F和G）56 hpf对照（F，n=5）的共焦显微镜图像和奥特格尔MO2（G，n=3）胚胎表明，内耳畸形是由于形成半规管的组织柱发育缺陷引起的（F中的箭头）。比例尺为20μm。胚胎被安装在左边的前面。（H） 来自控制装置内耳的麦克风响应（顶部轨迹）和奥特格尔56 hpf下的MO2变体（中间轨迹）。底部轨迹是200 Hz和±3μm位移下的刺激mwaveform。（一） 直方图显示微音响应的平均值±SD，对照变体和奥特格尔MO2变体。
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