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.2012年11月13日；109（46）：18974-9。
doi:10.1073/pnas.1209448109。 Epub 2012年10月29日。

全身麻醉选择性地干扰清醒小鼠皮层的星形胶质细胞钙信号

亚历山大·斯坦利·瑟兰 1, Vinita Rangroo Thrane公司, 道格拉斯·齐彭菲尔德, 南虹楼, 徐启武, 埃伦德·阿努夫·纳格尔胡斯（Erlend Arnulf Nagelhus）, 梅肯·内德加德
附属机构

全身麻醉选择性地干扰清醒小鼠皮层的星形胶质细胞钙信号

亚历山大·斯坦利·瑟兰等。 美国国家科学院程序. .

摘要

钙信号是星形胶质细胞对神经元活动作出反应的主要途径。在临床实践中，常规使用全身麻醉药来诱导睡眠状态，从而允许进行其他痛苦的手术。麻醉药物被认为主要针对大脑中的神经元，通过抑制突触活动发挥作用。然而，全身麻醉对清醒动物星形胶质细胞信号转导的直接影响以前还没有得到解决。这是一个关键问题，因为钙信号可能是星形胶质细胞调节突触活动的基本机制。在我们的研究中，我们对清醒的头枕紧张小鼠进行了钙成像，发现三种常用的麻醉剂组合（氯胺酮/噻嗪、异氟醚和氨基甲酸乙酯）显著抑制了新皮质星形胶质细胞中的钙瞬变。此外，所有三种麻醉剂都掩盖了星形胶质细胞钙信号的潜在重要特征，例如与清醒动物的觉醒相关的同步广泛瞬变。值得注意的是，麻醉影响了过程和躯体中的钙瞬变，抑制了自发信号，以及胡须刺激或激动剂应用引起的钙反应。我们表明，这些钙瞬变是肌醇1,4,5-三磷酸2型受体（IP（3）R2）依赖性的，但对谷氨酸或嘌呤能信号的局部阻断具有抵抗力。最后，我们发现，不足以影响神经元对胡须刺激的反应的麻醉剂量选择性地抑制了星形胶质细胞的钙信号。总之，这些数据表明，全身麻醉可能会抑制星形胶质细胞钙信号，而不依赖于神经元活动。我们认为，这些胶质细胞效应可能构成麻醉药物镇静作用的非神经元机制。

PubMed免责声明

利益冲突声明

作者声明没有利益冲突。

数字

图1。
图1。
全身麻醉可抑制皮质星形胶质细胞内的自发钙瞬变并使其失同步。(A类)使用双光子激光扫描显微镜（2PLSM）对清醒和麻醉的头枕小鼠自发星形胶质细胞钙瞬变进行成像。使用ECoG微电极记录神经元活动。(B类)皮质星形胶质细胞通过在Glt1（Glt1）启动子并负载钙指示剂rhod-2。之前显示了代表性图像(左侧)和期间(居中)自发钙瞬变。（比例尺：60μm）Rhod-2信号标准化为eGFP荧光，以减少运动伪影（虚线表示+2个SD）(赖特). (C)ECoG和ΔF类/F类0自发钙瞬变的痕迹说明了麻醉剂诱导（异氟烷1.5%）对神经元和星形胶质细胞信号传导的影响。(D类,左侧)清醒和麻醉小鼠的典型ECoG记录。(赖特)具有代表性的ECoG功率谱，说明麻醉诱导的神经元活动向低频率的转变。(电子)柱状图总结了不同麻醉剂对自发钙信号的影响*P（P）< 0.0001 [n个=75（清醒），n个=30（异氟醚），n个=25（氯胺酮），以及n个=来自13只动物的20个（氨基甲酸乙酯）细胞；成对的，成对的t吨测试]。(F类)麻醉诱导后ECoG功率比和星形胶质细胞钙瞬变频率的相互变化（异氟醚1.5%）*P（P）< 0.01 (n个=13只动物；Kruskal–Wallis试验）**P（P）< 0.001 (n个=75个单元格；成对的，成对的t吨测试）。(G公司)Pearson乘积-Δ的力矩相关性F类/F类0在不同的星形胶质细胞中*P（P）< 0.0001 [n个=75（清醒），n个=30（异氟醚），n个=25（氯胺酮），以及n个=20（聚氨酯）电池；成对的，成对的t吨测试]。(H（H）)细胞-细胞相关性随着接近度的增加而增加。(左侧)由线连接的代表性星形胶质细胞，其厚度代表其Δ的强度F类/F类0相关性。（比例尺：30μm）(赖特)星形胶质细胞对细胞-细胞相关性的距离回归[对2=0.34（唤醒）和对2=0.0091（麻醉）；n个=每组75对]。(我,上部)假彩色图像显示星形胶质细胞过程中的钙瞬变。(下部)Rhod-2–强度迹线（ΔF类/F类0)亚细胞感兴趣区域（ROI）。（比例尺：10μm）(J型)麻醉小鼠星形胶质细胞过程中钙瞬变的平均频率降低*P（P）< 0.001 [n个=32（唤醒），n个=12（异氟醚），n个=9（氯胺酮），以及n个=13只动物的11个（氨基甲酸乙酯）细胞；成对的，成对的t吨测试]。(K（K）,左侧)用药、麻醉诱导或IP后的典型ECoG记录三R2删除。(赖特)TTX（100μM）、CNQX（200μM）/AP5（500μM）和PPADS（100μM）/suramin（300μM）用药后以及异氟醚麻醉（1.5%）后相同动物的自发钙活性和IP三R2 KO小鼠*P（P）< 0.01, **P（P）< 0.001 [n个=212（对照），n个=80（TTX），n个=79（CNQX/AP5），n个=66（PPADS/苏拉明），n个=149（麻醉），以及n个=88（IP三来自17只动物的R2 KO）细胞；成对的，成对的t吨测试（用药前后）和未配对t吨测试（WT vs.KO）]。数据显示为平均值±SEM。
图2。
图2。
全身麻醉可减少触须刺激引起的星形胶质细胞钙反应。(A类)在全身麻醉之前、期间和之后记录星形细胞对胡须刺激的钙反应和ECoG神经元反应。(B类)显示钙对胡须刺激反应的假彩色图像。（比例尺：60μm）(C)代表性ECoG和ΔF类/F类0麻醉诱导前后触须刺激的钙反应（1.0%异氟醚）。(D类)增加异氟醚剂量时，晶须刺激引起的平均钙瞬态频率和ECoG反应总和*P（P）< 0.001 [n个=53（清醒），n个=28（0.5%异氟醚），以及n个=来自6只动物的25个（1.5%异氟醚）细胞；单因素方差分析]。(电子)不同麻醉剂对触须刺激后发现活性星形胶质细胞（前3分钟内≥1瞬时）的概率的影响*P（P）< 0.001 [n个=12（唤醒），n个=12（异氟醚），n个=4（氯胺酮），以及n个=4只（氨基甲酸乙酯）动物；Wilcoxon签名等级测试]。(F类)清醒小鼠（灰色条）和麻醉小鼠（红色条）中不同类型的触须刺激诱导的平均钙瞬态频率，包括向C6触须（目标位置）或错误触须（非目标位置）吹气*P（P）<0.001；P（P）=0.389（偏离与对准；n个=每组53个细胞；单向方差分析）。(G公司)星形胶质细胞钙反应振幅（ΔF类/F类0)对清醒和麻醉小鼠的神经反应总和进行回归。(H（H）)停药后，对触须刺激的钙反应部分恢复*P（P）< 0.01, **P（P）< 0.001 (n个=53个细胞；成对的，成对的t吨测试）。(我)代表性ECoG和ΔF类/F类0暴露于TTX（100μM）、CNQX（200μM）/AP5（500μM）和PPADS（100μM）/suramin（300μM）或异氟醚麻醉（1.5%）和IP的清醒WT小鼠中的微量三R2 KO小鼠。(J型和K（K）)总结药物和IP效果的条形图三钙瞬态频率和振幅的R2 KO*P（P）< 0.01, **P（P）< 0.001 [n个=212（对照），n个=80（TTX），n个=79（CNQX/AP5），n个=66（PPADS/苏拉明），n个=149（麻醉），以及n个=88（IP三R2-KO）细胞；成对的，成对的t吨试验（用药前与用药后）和未配对t吨测试（WT vs.KO）]。数据显示为平均值±SEM。
图3。
图3。
麻醉动物对ATP刺激的星形胶质细胞钙动员受损。(A类)使用精细玻璃电极将ATP微量注射到活体皮质中，并使用2PLSM在全麻之前、期间和之后记录星形胶质细胞钙反应。(B类)典型的假彩色图像说明了钙对ATP应用的反应。为了标准化从ATP微量注射到选择用于分析的星形胶质细胞的距离，绘制了两个同心圆（半径为25和100μm），并使用了该范围内的细胞。（比例尺：30μm）(C)代表ΔF类/F类0ATP诱发清醒和麻醉小鼠钙瞬变的痕迹。(D类)总结麻醉对ATP诱发钙信号影响的条形图*P（P）< 0. 01（清醒与麻醉）**P（P）<0.001（麻醉与恢复）(n个=137个细胞；成对的，成对的t吨测试）。(电子)具有代表性的个体ATP反应，说明麻醉的详细效果。(F类和G公司)麻醉诱导前后的平均钙反应幅度和持续时间*P（P）< 0.01 (n个=137个细胞；成对的，成对的t吨测试）。数据显示为平均值±SEM。
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