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.2012年9月25日；109(39):15924-9.
doi:10.1073/pnas.1207767109。 Epub 2012年9月10日。

前脑源性神经营养因子（proBDNF）在发育神经肌肉突触活动依赖性竞争中对成熟BDNF转化的作用

H肖恩杰 1, 冯扬（音）, 袁元吉, 古罕·纳加潘, 芭芭拉·L·亨普斯特德, 白露
附属公司

前脑源性神经营养因子（proBDNF）在发育神经肌肉突触活动依赖性竞争中对成熟BDNF转化的作用

H肖恩杰等。 美国国家科学院程序. .

摘要

特定神经元连接的形成通常涉及相邻轴突之间的竞争，导致活性末端的稳定，而活性较低的末端则收缩。潜在的分子机制尚不清楚。我们表明，前脑源性神经营养因子（pro-brain-derived neurotrophic factor，proBDNF）向成熟（m）BDNF的活性依赖性转换介导了突触竞争。运动神经元的刺激在神经末梢触发proBDNF到mBDNF的蛋白水解转化。在爪蟾神经肌肉共培养中，两个运动神经元支配一个心肌细胞，proBDNF-p75（NTR）信号促进活性较低的末端收缩，而mBDNF-酪氨酸相关激酶B（TrkB）p75NTR（p75神经营养素受体）促进活性末端的稳定。因此，proBDNF和mBDNF可能分别作为非活动和活动终末的潜在“惩罚”和“奖赏”信号，而proBDNF-向mBDNF-的活动依赖性转换可能调节突触消除。

PubMed免责声明

利益冲突声明

作者声明没有利益冲突。

数字

图1。
图1。
培养中的活动依赖性突触竞争。(A类)原理图(左侧)和共焦图像(赖特)显示了在神经-肌肉共培养中，球形肌细胞（M）（由白色虚线表示）由两个脊髓神经元（N）支配的三联体，一个用FITC标记（绿色），另一个用罗丹明标记（红色）。(B类)突触竞争的时间进程。放大倍数更高A类如图所示。通过使用双光子激光对体腔区域的MNI-谷氨酸进行光激活，刺激红色神经元，使未受刺激的（绿色）轴突末端从突触靶点收缩（上排黄色箭头所示）。相反，来自受刺激神经元的轴突末端（红色）没有收缩，而是略微拉长（白色箭头，中间一行）。三联体在多个时间点（下一行）的相位和双色荧光图像。（比例尺：10μm）相位(底部)和双色荧光图像(顶部和中部)显示了最小为“0”和“120”时的三重态。(C类)刺激三胞胎中的一个神经元120分钟后测量轴突收缩和伸长的定量*P（P）< 0.01.
图2。
图2。
荧光探针检测到的proBDNF的活性依赖性裂解。(A类)描述proBDNF裂解的荧光指示剂设计的示意图。将含有前BDNF裂解位点的肽置于荧光团和猝灭剂之间。在蛋白水解切割后，猝灭剂与荧光团解离，导致荧光的发射。(B类)同相荧光探针的样品图像(左侧)和荧光(赖特)神经元刺激前后。通过显微操作，将浸有荧光探针的聚苯乙烯珠分别放置在轴突上（黄色箭头）或轴突附近（白色虚线表示）。笼状谷氨酸盐（MNI-谷氨酸盐）用紫外激光光解刺激神经元细胞体。注意，刺激后，轴突突起上只有珠子，但不在附近，荧光增强。(C类)脊髓神经元刺激后荧光强度的切割依赖性增加的时间过程。将接触珠或自由珠上测得的荧光强度归一化为“0”时间点的荧光强度，并表示为比值（F/F0)随着时间的推移。(D类)在各种条件下刺激神经元30分钟后，珠子中相对荧光强度的量化。蛋白酶抑制剂浓度（In.）：一般蛋白酶抑制剂混合物，50μM；泛基质金属蛋白酶抑制剂，60μM；tPA抑制剂，10μM；呋喃抑制剂，40μM；MMP2抑制剂，60μM；MMP3抑制剂，50 nM；MMP8抑制剂，20 nM；MMP9抑制剂，50μM；MMP13抑制剂，80 nM。B、 珠子；M、 肌细胞；N、 神经元。
图3。
图3。
mBDNF/TrkB介导的突触稳定。(A类)TrkB-吗啉啉（TrkB-morp.）对TrkB的下调导致受刺激和非刺激轴突终末的收缩。在三重态系统中，刺激表达TrkB吗啉（绿色）的神经元导致红色轴突和绿色轴突收缩。（比例尺：10μm）(B类)mBDNF治疗可防止活动依赖性突触收缩。在刺激红神经元胞体之前，用mBDNF处理培养物。红色和绿色神经元的末端都保留在突触部位，没有任何回缩。（比例尺：20μm）(C类)刺激三胞胎中的一个神经元120分钟后测量轴突收缩和伸长的定量。
图4。
图4。
proBDNF/p75介导突触收缩NTR公司. (A类)p75下调NTR公司siRNA可防止活动依赖性突触收缩。荧光图像显示一个表达p75的神经元产生了双神经支配的心肌细胞（白色虚线）NTR公司siRNA（绿色）和罗丹明标记的控制神经元（红色）。红神经元的胞体（场外）被光刺激，两个神经元的轴突末端被延时显微镜监测。（比例尺：20μm）即使在120分钟后，红色和绿色神经元的轴突末端（白色箭头）在突触部位保持不变。(B类)延时图像显示，在蛋白酶抑制剂混合物（50μM）存在的情况下，受刺激（红色）和未受刺激（绿色）轴突均收缩。（比例尺：20μm）(C类)刺激三胞胎中的一个神经元120分钟后测量轴突收缩和伸长的定量。
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