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.2012年9月21日；37(3):574-87.
doi:10.1016/j.immuni.2012.06.016。 Epub 2012年9月13日。

脂肪组织不变的NKT细胞通过调节细胞因子的产生来预防饮食诱导的肥胖和代谢紊乱

莉迪亚·林奇 1, 迈克尔·诺瓦克, 宾杜·瓦尔盖塞, 克拉克法官, 安德鲁·霍根, 毒血管杆菌, 史蒂文·鲍尔克, 多纳尔·欧谢, 克利奥娜·奥法雷利, 马克·A·埃克斯利
附属公司

脂肪组织不变的NKT细胞通过调节细胞因子的产生，防止饮食诱导的肥胖和代谢紊乱

莉迪亚·林奇等。 免疫. .

摘要

不变的自然杀伤T（iNKT）细胞是进化上保守的先天性T细胞，影响炎症反应。我们已经证明，以前被认为在人类中罕见的iNKT细胞在人类和小鼠脂肪组织中高度富集，并且随着脂肪组织在肥胖中扩张，iNKT细胞耗竭，与促炎性巨噬细胞浸润相关。体重减轻后，小鼠和人类的iNKT细胞数量恢复。缺乏iNKT细胞的小鼠在高脂肪饮食中增加了体重增加、脂肪细胞变大、脂肪肝和胰岛素抵抗。将iNKT细胞移植到肥胖小鼠体内或通过其脂质配体α-半乳糖基神经酰胺在体内激活iNKT细胞，降低体脂、甘油三酯水平、瘦素和脂肪肝，并通过脂肪来源的iNK细胞产生抗炎细胞因子来提高胰岛素敏感性。这一发现突显了iNKT细胞靶向疗法在肥胖及其后果管理方面的潜力，此前已证明该疗法对人类是安全的。

PubMed免责声明

利益冲突声明

其他作者没有相互冲突的经济利益。

数字

图1
图1。iNKT细胞在肥胖中耗尽，但在小鼠和人类体重减轻后恢复
（a）肥胖患者在减肥手术前（术前）外周血中的iNKT细胞（以T细胞的百分比表示）（BMI>50，n=26），与瘦年龄匹配的对照组（BMI=20-25，n=22）和非匹配患者术后18个月（术后）外周血液中的iKT细胞相比较（n=18，p=0.0002；Mann-Whitney检验）。对7例患者在减肥手术前后进行了分析。中间：术前和术后18个月患者的BMI。右：每个患者的外周iNKT细胞水平（n=7，配对t检验）。（b） 左侧：iNKT（αGC负载四聚体+)在匹配脾脏、肝脏和脂肪的代表性样本中，T细胞百分比（顶部）和未加载CD1d四聚体阴性对照（底部）。正确的：来自6-10周龄小鼠（n=24）的每个wt脾脏、肝脏和脂肪中的iNKT细胞（以T细胞的百分比表示）。（c） 左侧：代表性流式细胞仪图，显示αGC注射后细胞内产生每种细胞因子的iNKT细胞的百分比（代表n=4），正确的：iNKT细胞产生的细胞内细胞因子的浓度，平均值+标准差（n=4）。（d）iNKT细胞因子产生在体外用αGC-laded CD1d转染的C1R细胞刺激（重复进行3个独立实验）。（e）iNKT细胞的代表性点图（αGC负载四聚体+)10–14周龄小鼠在SFD或HFD上匹配脂肪、肝脏和脾脏中的数量（代表11个实验）。（f）与年龄匹配的SFD小鼠相比，HFD小鼠8周（n=11）或ob/ob小鼠（n=3）的脂肪、肝脏和脾脏中的iNKT细胞。（g）每周在HFD中测量匹配脂肪、肝脏和脾脏中的iNKT细胞数（每周4个）。另请参见图S2。（h）6周（n=4）和10周（n=4）后将小鼠从HFD中取出。图表显示了HFD期间（绿色条）和6周（p=0.0007）或10周（p=0.001）后从HFD中取出后（橙色条）的总重量（总重量）和脂肪垫重量。从HFD中取出后脂肪、肝脏和脾脏中的iNKT数。图表显示平均值+s.d.n=4*p<0.05，**，p<0.01，***p<0.0001
图2
图2。iNKT细胞缺乏对体重增加、糖耐量、脂肪细胞大小和数量以及肝脏脂肪堆积的影响
（a）Jα18的重量−/−HFD开始时和8周内的wt小鼠与SFD上的wt相比（每周每组4只）。HFD 8周后总体体重增加。体重和Jα18的瘦体重和附睾脂肪垫重量−/−HFD小鼠和SFD小鼠的体重进行了比较。（b） 体重和Jα18缺陷小鼠的HFD食物摄入量。（c）用粒子计数器测量锇固定脂肪细胞的脂肪细胞直径。Jα18的脂肪细胞大小−/−HFD组小鼠体重（每只小鼠4个样品，每组4只小鼠）。（d）附睾脂肪脂肪细胞的组织学。SFD、wt小鼠、HFD和Jα18上wt小鼠的脂肪细胞大小−/−HFD小鼠。对象/对象小鼠也进行了比较。比例尺，100μm。（e）wt和Jα18肝脂肪浸润的组织学研究−/−HFD小鼠（4个单独实验的代表）。（f）SFD组小鼠空腹血糖（左）、葡萄糖耐量（中）和胰岛素抵抗（右。HOMA-IR测定的胰岛素抵抗（t检验）。（g）HFD组wt和Jα18-缺陷小鼠的血清瘦素水平与SFD组wt相比（n=4/组，方差分析）。图表显示平均值+标准差*p<0.05，**，p<0.01，***p<0.0001
图3
图3。iNKT细胞与巨噬细胞的关系
（a）左侧，促炎性巨噬细胞（促炎性Mac；F4/80+CD11c公司+MMR公司+)喂食HFD（红色）或SFD（蓝色）10周的wt小鼠的脂肪水平（以%血管收缩分数（SVF）表示）。虚线表示HFD被SFD替换的时间（黑色）。对，iNKT细胞水平和脂肪中巨噬细胞数量之间的相关性，皮尔逊r=−0.9612，p=0.0001。（b）左图：%F4/80的代表性点图+每个脂肪垫的巨噬细胞总数（顶部），以及CD11c的巨噬细胞百分比+（促炎）（中间）和CD206巨噬细胞百分比+（抗炎）（底部）wt SFD、wt HFD和Jα18缺乏HFD。右：单个小鼠组（每组4只小鼠）的巨噬细胞水平和表型，包括免疫组织化学测量的CD68+巨噬细胞数量（每组20个低倍视野（LPF））。（c）F4/80免疫组织化学染色+SFD、HFD和Jα18上wt脂肪中的巨噬细胞−/−HFD小鼠，以及对象/对象SFD小鼠（每组代表4只小鼠）。（d）CD68免疫组织化学染色+SFD上wt脂肪中的M1巨噬细胞，以及HFD上wd和Jα18-缺陷小鼠（每组代表4只小鼠）。比例尺，100μm*p<0.05，**，p<0.01，***p<0.0001
图4
图4。iNKT阴性小鼠在SFD上有更多的促炎细胞因子和巨噬细胞
（a） 重量，Jα18−/−、和CD1d1号机组−/−喂食SFD的小鼠即兴演奏直到20周大（每组3例，采用事后Tukey进行单因素方差分析）。（b） 脂肪细胞大小（重量），Jα18-缺乏和CD1d1型−/−SFD小鼠（每组3只）。（c） SFD上3组小鼠的巨噬细胞水平和表型。左上、巨噬细胞总数和底部M2（CD206+)巨噬细胞，CD206你好（顶部闸门），CD206洛（中间门）和CD206−（底门）。（d） 3组空腹血清甘油三酯（TGL）浓度（n=3，采用事后Tukey的全单向方差分析）。体重和Jα18中的血清TNFα和IL-6浓度−/−SFD小鼠（n=3，t试验），CD1d1型−/−未测试小鼠。（e） 20周龄wt，Jα18的空腹血糖和糖耐量−/−、和CD1d1型−/−SFD小鼠。图表显示平均值+标准差*p<0.05，**，p<0.01，***p<0.0001。
图5
图5。过继转移iNKT细胞可防止体重增加和脂肪细胞肥大，并逆转肥胖相关代谢紊乱
将Wt-iNKT细胞（纯度>95%）、iNKT-细胞缺失的T细胞（T）或不治疗（PBS）对照组ip注射到18–20周龄的饮食诱导肥胖小鼠体内，进行HFD治疗12周，然后继续进行HFD 4天。（a） 接受iNKT细胞（n=10）或PBS（n=6）或T细胞（n=6）的小鼠在过继移植前和移植后4天的体重差异。（b） 脂肪细胞直径接受iNKT细胞与T细胞或PBS对照的肥胖小鼠，每只小鼠2个样本，PBS和NKT的n=4，T细胞的n=3，Tukey的方差分析）。（c）iNKT移植后附睾脂肪重量（n=10）与PBS移植（n=6）或T细胞移植（n=6）和SFD上的重量进行比较（n=4）。（d）重量变化和（e）减轻NKT细胞转移的瘦体重小鼠的空腹血糖。（f）空腹血糖（ANOVA）和（g）iNKT（n=8）转移后的葡萄糖耐受性与PBS（n=4）或T细胞转移（n=四）和SFD上的wt进行比较（n=4,2向方差分析）（h）将iNKT细胞（n=4）、PBS细胞（n=4）、T细胞或体重转移到SFD（n=3）后4天，测量肥胖小鼠的胰岛素耐受性试验（使用Tukey post-hoc进行双向方差分析）。（i）继过继转移iNKT细胞3天后，收获并培养贴壁组织。抵抗素、瘦素、脂联素、血管生成素三（ANGPTL3）和白细胞介素-10的产生通过蛋白质阵列进行测量（每组2只，共2只），图表显示平均值+标准日*p<0.05，**，p<0.01，***p<0.0001。
图6
图6。αGC治疗逆转肥胖相关代谢紊乱
（a、b）αGC处理对体重增加和脂肪细胞的影响。（a）αGC或溶媒（VEH）治疗前和治疗后4天的体重差异。（每组n=7，t检验）。（b）αGC处理后用DEXA测定瘦肉质量和体脂百分比（n=5，t检验）。（c）αGC治疗后的脂肪细胞大小（每只小鼠2个样本，n=4只小鼠，t检验）。（d）αGC注射后4天，体重肥胖小鼠肝脏样品中的油红O染色。每个治疗组2张代表性图像（每组5只小鼠）。（e）αGC注射后4天，体重肥胖小鼠的空腹血糖和GTT（n=5，空腹血糖：t检验；GTT:显示后hoc的2向方差分析；曲线下面积***p=0.0007）。（f） 用SFD对瘦体重小鼠进行αGC治疗后的葡萄糖耐量试验（每组4只）。（g）HOMA-IR和（h）aGC治疗后的胰岛素耐受测试（n＝4）。（i）aGC治疗后的循环甘油三酯（TGL）、瘦素IL-6、TNF-a和IL-4（各5个，所有t检验）。图表显示平均值+标准差*p<0.05，**，p<0.01，***p<0.0001。
图7
图7。αGC治疗可扩大脂肪iNKT细胞并激活其IL-4和IL-10的生成，从而改善代谢健康
（a） 左：αGC注射后4天脂肪组织、肝脏和脾脏中的iNKT细胞水平。右：激活后每个器官的iNKT细胞产生IFNγ、IL-4和IL-10。象限百分比表示减去对照后iNKT细胞产生的细胞因子（底部一行显示的脂肪对照）。（b） 肥胖小鼠在αGC治疗前接受中和IL-4和IL-10（n=7）抗体。使用或不使用中和抗体治疗后的体重减轻。（c） 肥胖小鼠的糖耐量试验和胰岛素抵抗试验，其中IL-10和IL-4在αGC前被中和（n=7，双向方差分析和t检验）*p<0.05，**，p<0.01，***p<0.0001。
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