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.2012年9月14日；150(6):1107-20.
doi:10.1016/j.cell.2012.08.029。

用大规模平行测序绘制肺腺癌的特征

马金·伊米林斯基 1, 爱丽丝·H·伯杰, 彼得·汉默曼, 布莱恩·埃尔南德斯, 特雷弗·J·帕格, 埃兰·霍迪斯, Jeonghee Cho先生, 詹姆斯·苏, 马齐亚·卡佩莱蒂, 安德烈·西瓦琴科, 卡莉·索格内兹, 丹尼尔·奥克莱, 迈克尔·劳伦斯, 彼得·斯托亚诺夫, 克里斯蒂安·西布尔斯基斯, Kyusam Choi公司, 卢克·德瓦尔, 塔纳兹·谢里夫尼亚, 安吉拉·布鲁克斯, 海蒂·格雷奇, 山塔努·巴纳尔基, 托马斯·赞德, 丹尼尔·塞德尔, 弗劳克·伦德斯, 萨沙·安森, 科琳娜·路德维希, 沃尔伯加·恩格尔-里德尔, 埃里希·斯托尔本, 尤尔根·沃尔夫, Chandra Goparju公司, 克里斯汀·汤普森, 温迪·温克勒, 大卫·奎亚特科夫斯基, 布鲁斯·约翰逊, 帕西·阿贾纳, 文森特·米勒, 威廉·鲍, 威廉·D·特拉维斯, 哈维，我通过, 斯泰西·B·加布里埃尔, 埃里克·S·兰德, 罗曼·托马斯, 列维·A·加拉韦, 加德·盖兹, 马修·梅尔森
附属机构

用大规模平行测序绘制肺腺癌的特征

马金·伊米林斯基等。 单元格. .

摘要

肺腺癌是非小细胞肺癌最常见的亚型，每年在全世界造成50多万人死亡。在这里，我们报告了183个肺腺癌肿瘤/正常DNA对的外显子组和基因组序列。这些分析显示平均外显子体细胞突变率为12.0次/megabase，并确定之前报告的大多数基因在肺腺癌中发生显著突变。此外，我们确定了剪接因子基因U2AF1的统计重复性体细胞突变和影响RBM10和ARID1A的截断突变。核苷酸上下文特异性突变特征分析将样本集分为不同的簇，这些簇与吸烟史和报告的肺腺癌基因改变相关。全基因组序列分析揭示了频繁的结构重排，包括EGFR和SIK2激酶的框内外显子改变。本研究中确定的候选基因是肺腺癌生物学特性和治疗靶向性的有吸引力的靶点。

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数字

图1
图1。183例肺腺癌的突变谱分析
（A）根据核苷酸上下文特异性外显子突变率对183例肺腺癌进行分级聚类。每列代表一个案例，每行代表96个股折叠三核苷酸上下文突变签名中的一个。顶栏：患者集群成员资格。左栏：简化的单核苷酸上下文突变签名。底部栏：报告每个患者的肿瘤分期、年龄和吸烟状态。右梯度：突变率刻度。（B）通过C->A转化率和CpG->T转化率的调整比率的对数变换，将报告吸烟状态与估算吸烟状态进行分层。每个内部实心点的颜色表示该特定患者的报告吸烟状态。每个外圆的颜色表示分类器预测的患者的输入吸烟状态。扩展实验程序中提供了其他分析细节。
图2
图2。183例肺腺癌的体细胞突变和拷贝数变化
顶部面板，25个显著突变基因的外显子体细胞突变摘要（详见正文和表S3）。肿瘤按每个样本的非静止突变数从左到右排列，如顶部轨迹所示。在序列队列中，显著突变的基因按非沉默突变发生率的递减顺序垂直列出。彩色矩形：在给定基因和肿瘤中观察到的突变类别。条形图（右）：每个基因中每个突变类别的流行率。星号表示基因在截断（无意义，移码）突变中显著富集。中间栏：每个患者的吸烟状态和突变谱簇。白色方框表示未知状态。底部面板：来自SNP阵列数据的体细胞拷贝数变化摘要。彩色矩形表示给定基因和肿瘤的拷贝数变化。
图3
图3。肺腺癌候选基因的体细胞突变U2AF1、RBM10、和ARID1A公司
（A）已识别的体细胞突变的示意图U2AF1型在已知蛋白质结构域的上下文中显示。数字是指氨基酸残基。每个矩形对应一个独立的突变肿瘤样本。沉默突变未显示。错义突变显示为黑色。（B）体细胞示意图加拿大皇家银行10突变。剪接位点突变以紫色显示；截断突变用红色表示。其他符号如（A）所示。（C）体细胞示意图ARID1A公司突变。符号如（A）和（B）所示。
图4
图4。肺腺癌全基因组测序
（A）25例肺腺癌全基因组基因重排类型总结。通过分析25个肿瘤/正常对的全基因组序列数据，绘制了在注释基因中发现的体细胞重排类型的堆叠-巴尔图。“其他基因”类别是指将基因间区域与基因足迹的3'部分连接起来的重排。（B）代表性Circos（Krzywinski等人，2009）针对已知肺腺癌基因进行重排的全基因组序列数据图CDKN2A、STK11和表皮生长因子受体和新基因MAST2、SIK2、和岩石1染色体端到端呈圆形排列，每个染色体的细胞带标记在外环。内环显示从全基因组测序推断的拷贝数数据，染色体内事件以绿色显示，染色体间易位以紫色显示。
图5
图5。一种新的肺腺癌框架内缺失的鉴定表皮生长因子受体
（A）报告的示意图表皮生长因子受体通过全基因组测序（蛋白质模型下）与本研究中发现的C末端缺失事件进行比较的变化（蛋白质模型上）。测序数据的示意图显示了预期的野生型读取（灰色），而观察到的读取（黑色）跨越或被删除断点分割。图S5显示了支持配对和分割读取映射数据。（B）在存在或不存在配体刺激的情况下，对表达第25和26外显子缺失的EGFR（Ex25和26del）或野生型EGFR的NIH-3T3细胞进行软琼脂集落形成试验。条形图显示了软琼脂中含有或不含EGF的指示细胞形成的菌落数（n=3，平均值+SD）。（C）Ex25和26del EGFR在没有EGF的情况下具有组成活性。对（B）中用于检测的相同NIH-3T3细胞进行抗磷酸酪氨酸（4G10）、抗EGFR和抗磷酸Akt（S473）抗体免疫印迹。用抗Akt和抗B肌动蛋白抗体（负荷控制）检测印迹。（D）埃洛替尼治疗可抑制致癌EGFR缺失突变体诱导的细胞生长。将L858R或Ex25&26del突变体转化的Ba/F3细胞用所示的增加浓度的埃洛替尼处理72小时，并检测细胞活力。
图6
图6。肺腺癌的下一代特征
左图，桑格癌症基因普查（Futreal等人，2004）中与定义的癌症特征对应的基因突变或SCNA的流行率（Hanahan和Weinberg，2011）。如实验程序所述，从分析中筛选出可疑乘客突变。右上角显示了包含突变基因的基因，这些突变基因具有“持续增殖信号”的特征。右下角，提议的“11第个表观遗传和RNA放松调控的标志如上图所示。以灰色显示的基因是本研究中确定的候选肺腺癌基因，可能对这一特征有额外贡献。
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