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比较研究
.2012年10月10日;30(29):3633-9。
doi:10.1200/JCO.2011.40.7783。 Epub 2012年9月10日。

体内靶向p53:p53靶向化合物APR-246治疗难治性血液恶性肿瘤和前列腺癌的首次人体研究

附属机构
比较研究

体内靶向p53:p53靶向化合物APR-246治疗难治性血液恶性肿瘤和前列腺癌的首次人体研究

舍伦·莱曼等。 临床肿瘤学杂志. .

摘要

目的:APR-246(PRIMA-1MET)是一种新型药物,可恢复未折叠野生型或突变型p53的转录活性。这项首次人体试验的主要目的是确定APR-246的最大耐受剂量(MTD)、安全性、剂量限制毒性(DLTs)和药代动力学(PK)。

患者和方法:对22例血液系统恶性肿瘤和前列腺癌患者进行APR-246静脉滴注,每天一次,持续4天,每次2小时。急性髓细胞白血病(AML)和前列腺癌(n=7)是最常见的诊断。起始剂量为2 mg/kg,剂量递增至90 mg/kg。

结果:MTD定义为60 mg/kg。该药物耐受性良好,最常见的不良反应是疲劳、头晕、头痛和精神错乱。DLT表现为ALT/AST升高(n=1)、头晕、混乱和感觉障碍(n=2)。PK在个体间几乎没有变化,既不依赖于剂量也不依赖于时间;最终半衰期为4-5小时。在一些患者中,肿瘤细胞表现出细胞周期阻滞、凋亡增加和p53靶基因上调。全球基因表达分析揭示了调节增殖和细胞死亡的基因的变化。一名AML患者的p53核心结构域突变显示骨髓中急变百分比从46%降至26%,一名非霍奇金淋巴瘤患者的p53-剪接位点突变显示轻微反应。

结论:我们的结论是,APR-246在预测的治疗血浆水平下是安全的,显示出良好的药代动力学特征,并且可以在体内诱导肿瘤细胞中的p53依赖性生物效应。

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