Conditional ablation of brain-derived neurotrophic factor-TrkB signaling impairs striatal neuron development

doi:10.1073/pnas.1212899109

.2012年9月18日；109(38):15491-6.

doi:10.1073/pnas.1212899109。 Epub 2012年9月4日。

脑源性神经营养因子-TrkB信号传导的条件性消融对纹状体神经元发育的影响

李云（Yun Li）¹, 大石裕, 布莱恩·路易卡特, 雷内·麦凯, 李燕郊, 约翰·鲁宾斯坦, 路易斯·帕拉达

附属公司

PMID： 22949667
预防性维修识别码：项目经理3458400
内政部： 10.1073/pnas.1212899109

脑源性神经营养因子-TrkB信号传导的条件性消融对纹状体神经元发育的影响

李云（Yun Li）等。美国国家科学院程序. 2012.

.2012年9月18日；109(38):15491-6.

doi:10.1073/pnas.1212899109。 Epub 2012年9月4日。

作者

李云（Yun Li）¹, 戴世玉, 布莱恩·路易卡特, 雷内·麦凯, 李燕郊, 约翰·鲁宾斯坦, 路易斯·帕拉达

附属

¹德克萨斯大学西南医学中心发育生物学系和肯特·沃尔德雷普神经生长与再生基础研究中心，美国德克萨斯州达拉斯75390。

PMID： 22949667
预防性维修识别码：项目经理3458400
内政部： 10.1073/pnas.1212899109

摘要

神经营养因子，如脑源性神经营养因子（BDNF），与纹状体的生理学和病理条件下纹状体正常功能的丧失有关。然而，BDNF及其下游信号在纹状体发育调控中的作用尚未得到充分研究。在这里，我们报告了在皮层和黑质中消融Bdnf会耗尽纹状体中的Bdnf，并导致纹状体发育受损、严重运动障碍和出生后死亡。此外，对编码BDNF高亲和力受体的基因TrkB进行纹状体特异性消融足以引发一系列纹状体发育异常，包括解剖体积减小、神经元核变小、树突棘丢失、脑啡肽表达减少、黑质多巴胺能投射减少、，纹状体多巴胺信号通过DARPP32严重缺失。此外，纹状体神经元的TrkB消融导致黑质多巴胺能神经元轴突投射中酪氨酸羟化酶蛋白水平的非细胞自主性降低。因此，我们的结果确立了TrkB在调节纹状体神经元发育中的基本功能。

PubMed免责声明

利益冲突声明

作者声明没有利益冲突。

数字

**图1。**
*Bdnf公司*皮质和黑质的消融消耗纹状体的BDNF。(A类)5周龄R26的冠状切片X-Gal染色^Bf1型老鼠的前脑(左侧)和中脑(赖特)级别。注意皮质（ctx）、纹状体（str）和黑质（sn）中的稳健重组。(中部)皮质的高倍视图显示整个第II–VI层的X-Gal染色。(B类)β-gal（绿色）和NeuN（红色）的双重免疫染色(左侧)或TH（红色）(赖特)显示*Bf1-核心*-介导皮层和黑质神经元的重组。（比例尺：50μm）(C)原位杂交*Bdnf公司*4周龄对照和BDNF中的mRNA^Bf1型老鼠。注意烧蚀*Bdnf公司*来自皮层的mRNA(上部)和黑质(下部)BDNF的^Bf1型老鼠。（比例尺：500μm）(D类)ELISA显示BDNF的皮层和纹状体中的BDNF蛋白被完全清除^Bf1型老鼠。n个=每个5–6。结果为平均值±SEM****P（P）*< 0.001.

**图2。**
BDNF缺失损害纹状体发育。(A类)BDNF公司^Bf1型小鼠出生后3周和5周体重较低。n个=每个4–6。(B类和C)产后3周(C)和5周(B类和C)、BDNF^Bf1型与窝友对照组相比，小白鼠的脑重量显著降低。n个=每个4–6。(D类)BDNF公司^Bf1型出生后3周和5周的小鼠纹状体体积低于同窝对照组。n个=每个4–6。(E类) (上部)免疫染色显示BDNF纹状体中DARPP32蛋白水平降低^Bf1型老鼠。(下部)高倍图像显示MSN体和过程中DARPP32缺失。ctx，皮层；str，纹状体。（比例尺：上部，500微米；下部，50μm）。(F类–*H（H）*)BDNF耗竭导致纹状体MSN上的树突棘更少、更短。（比例尺：10μm）n个=每只老鼠7只。结果为平均值±SEM**P（P）*< 0.05; ***P（P）*< 0.01; ****P（P）*< 0.001.

**图3。**
全脑TrkB消融损害纹状体发育。(A类)原位杂交*TrkB公司*mRNA检测到WT小鼠皮层和纹状体的表达。（比例尺：500μm）(B类和C) (上部)而对照组小鼠在出生后第4天(B类)和第8天(C)纹状体TrkB中DARPP32水平逐渐升高^−/−两个年龄段的小鼠DARPP32水平都显著降低。(下部)高倍视图。P、出生后。（比例尺：上部，200微米；下部，50微米）(D类)*Bf1-核心*–介导消融*TrkB公司*导致纹状体DARPP32蛋白减少。（比例尺：500μm）(E类和F类)TrkB公司^Bf1型小鼠纹状体MSN二级树突上脊柱形成较少。（比例尺：10μm）n个=每只老鼠7只。结果为平均值±SEM****P（P）*< 0.001.

**图4。**
*Dlx5/6i-cre公司*纹状体神经元中介导的重组。(A类)*26兰特*记者透露*Dlx5/6i-cre公司*–介导纹状体、OB和皮层的重组。（比例尺：500μm）(B类)β-gal（绿色）和NeuN（红色）的双重免疫染色(左侧)或GFAP（红色）(赖特)显示*Dlx5/6i克*纹状体神经元介导的重组，但星形胶质细胞不介导。（比例尺：50μm）(C)NeuN免疫染色（红色）(顶部)和TrkB（绿色）(中部)显示TrkB纹状体而非皮层神经元的TrkB蛋白的特异性消融^Dlx公司老鼠。ctx，皮层；cc，胼胝体；str，纹状体。（比例尺：50μm）(D类和E类)TrkB免疫印迹分析显示TrkB纹状体全长TrkB蛋白特异性消融^Dlx公司老鼠(D类). 注意皮质和海马体中全长TrkB的水平(D类)以及所有三个区域的截断TrkB(D类和E类)，在TrkB中未受影响^Dlx公司老鼠。n个=每个3。结果为平均值±SEM****P（P）*< 0.001.

**图5。**
纹状体神经元中TrkB的去除会损害纹状体的发育。(A类–C)TrkB公司^Dlx公司小鼠体重减轻(A类)和大脑重量(B类)纹状体体积减少(C)，出生后2周龄和3周龄。n个=每个5–7。(D类)NeuN免疫染色显示3周龄TrkB的纹状体结构相似^Dlx公司老鼠。(*嵌入式*)NeuN-阳性纹状体细胞的高倍放大视图。（比例尺：上部，200微米；下部，50微米；*嵌入式*，10μm）。(E类)量化结果显示，3周龄TrkB的纹状体中的神经元核明显较小^Dlx公司老鼠。n个=92–98个神经元，来自每种基因型的5只小鼠。(F类)3周龄TrkB的NeuN阳性纹状体神经元密度较高^Dlx公司老鼠。n个=每个9。(*G公司*–我)高尔基染色显示TrkB^Dlx公司小鼠纹状体MSN二级树突上的棘较少且较短。（比例尺：10μm）n个=8至9只小鼠。(J型)免疫染色显示TrkB纹状体中DARPP32蛋白显著缺失^Dlx公司老鼠。（比例尺：上部，200微米；下部，50微米）(*K（K）*)TrkB中脑啡肽阳性纹状体乳头神经元减少^Dlx公司老鼠。（比例尺：上部500微米；下部，50微米）结果为平均值±SEM**P（P）*< 0.05; ****P（P）*< 0.001.

**图6。**
TrkB公司^Dlx公司小鼠有纹状体分子和细胞表型。(A类–C)对照和TrkB纹状体裂解物的免疫印迹分析^Dlx公司小鼠的DARPP32总水平显著降低(A类和B类)以及磷酸化-Thr³⁴DARPP32级别(A类和C).n个=每个3。(D类和E类)*TrkB公司*纹状体神经元的消融导致ERK和AKT通路活性降低，如磷酸化-Thr的免疫印迹分析所示²⁰²/苏氨酸²⁰⁴ERK和总ERK蛋白以及磷酸化-Ser⁴⁷⁹以及总AKT蛋白。n个=每个3。(F类)R26切片上TH（红色）和β-半乳糖（绿色）的联合免疫染色^Dlx公司小鼠黑质多巴胺能神经元缺乏重组。（比例尺：100μm）(*G公司*)黑质TH免疫染色显示对照组和TrkB组多巴胺能神经元数量相当^Dlx公司老鼠。（比例尺：200μm）(*H（H）*和我) (上部)三周TrkB^Dlx公司TH标记的小鼠纹状体多巴胺能终末减少(*H（H）*)或多巴胺转运体(我). （下部）高倍视图。（比例尺：上部，200微米；下部，50微米）(J型)免疫印迹分析显示TrkB纹状体中TH蛋白减少50%^Dlx公司老鼠。n个=每个3。结果为平均值±SEM****P（P）*< 0.001.

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