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.2012年10月；60(4):1006-15.
doi:10.1161/高血压AHA.112.199661。 Epub 2012年9月4日。

α2δ-1转录上调提高遗传性高血压患者动脉平滑肌细胞电压依赖性Ca2+通道表面表达和脑血管收缩

约翰·P·班尼斯特 1, 西蒙·布利, 达莫达兰·纳拉亚南, 坎迪斯·托马斯·盖特伍德, 帕特里克·卢兹尼, 朱迪思·帕丘, 乔纳森·贾格尔
附属公司

α2δ-1转录上调提高遗传性高血压患者动脉平滑肌细胞电压依赖性Ca2+通道表面表达和脑血管收缩

约翰·P·班尼斯特等。 高血压. 2012年10月.

摘要

高血压的一个特征是动脉肌细胞电压依赖性Ca2+（CaV1.2）电流增加，导致病理性血管收缩。CaV1.2通道是由形成孔的CaV1.2α1与辅助的α2δ和β亚基组成的异质复合物。高血压期间升高CaV1.2电流的分子机制以及CaV1.2辅助亚单位的潜在作用尚不清楚。在此，我们研究了α2δ亚单位在高血压相关血管收缩中的病理意义。自发性高血压大鼠高血压的年龄依赖性发展与脑动脉肌细胞中α2δ-1和CaV1.2α1 mRNA和蛋白的不均匀升高有关，α2δ-1mRNA和蛋白质的增加大于CaV1.2β1。高血压患者未出现其他α2δ亚型。与Wistar-Kyoto对照组相比，高血压自发性高血压大鼠的肌细胞和动脉显示出更高的表面定位α2δ-1和CaV1.2α1蛋白、表面α2δ-1:CaV1.2β1比值、CaV1.2电流密度和非激活电流以及压力和去极化诱导的血管收缩。普瑞巴林（Pregabalin）是一种α2δ-1配体，它没有改变α2δ-1-或CaV1.2α1-总蛋白，但使高血压大鼠心肌细胞和动脉中的α2δ-1:CaV1.2 a-1表面表达、表面α2δ-12:CaV1.1、CaV1.2电流密度和失活以及血管收缩达到控制水平。遗传性高血压与α2δ-1表达升高有关，后者促进大脑动脉肌细胞内CaV1.2通道的表面运输。这导致CaV1.2电流密度增加，导致导致血管收缩的电流失活减少。数据还表明，α2δ-1靶向治疗是一种新的策略，可用于逆转病理性CaV1.2通道贩运，从而诱导高血压患者的脑血管扩张。

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数字

图1
图1
α2δ-1和CaV（V）1.2α1高血压患者亚单位mRNA和蛋白水平升高。A、 说明α转录物RT-PCR扩增的代表性凝胶（共3个实验）212周龄WKY和SHR大鼠离体动脉肌细胞和全脑δ-1至-4。B、 α的平均定量PCR数据2δ-1和CaV（V）1.2α16周龄SHR大鼠（n=8）和12周龄SHR6大鼠（n=6）动脉中的mRNA分别归一化为Rps5和年龄匹配的WKY对照组。C、 举例说明α的Western blot2δ-1和CaV（V）1.2α1来自6周龄和12周龄WKY和SHR大鼠全动脉裂解液的蛋白质。以75kDa对印迹进行物理切割，以便探测肌动蛋白和α2δ-1/CaV（V）1.2α1.D，表明α的平均数据2δ-1和CaV（V）1.2α1高血压患者的蛋白质水平升高与6周时的mRNA/蛋白质相比，表示P<0.05，#表示与Ca相比，P<0.05V（V）1.2α112周时的信使核糖核酸/蛋白质（每个年龄的每个蛋白质n＝8）。
图2
图2
动脉表面α2δ-1和CaV（V）1.2α1高血压患者亚单位升高。A、 典型的Western blot显示两种α的表面表达增加2δ-1和CaV（V）1.2α112周龄WKY和SHR动脉中的蛋白质。在75 kDa下物理切割Blot，以便探测α2δ-1和CaV（V）1.2α1.B，平均值数据表明，α2δ-1和CaV（V）1.2α1高血压时动脉中的亚单位较高。C、 说明总（表面+细胞内）α百分比的平均数据2δ-1和CaV（V）1.2α1位于表面的蛋白质*表示与年龄匹配的WKY大鼠动脉中的相同蛋白质相比P<0.05，#表示与WKYα相比P<0.052δ-1（WKY和SHR分别为5–9）。
图3
图3
普瑞巴林降低α2δ-1和CaV（V）1.2α1与对照组相比，高血压大鼠动脉中的通道蛋白更有效。A、 代表性蛋白质印迹显示普瑞巴林不会改变总（全动脉）α2δ-1和CaV（V）1.2α1WKY和SHR动脉中的蛋白质。B、 说明普瑞巴林（24小时）诱导的表面和细胞内α2δ-1和CaV（V）1.2α1蛋白质。在75 kDa下切割斑点，以便探测α2δ-1和CaV（V）1.2α1.C，普瑞巴林还原表面α2δ-1和CaV（V）1.2α1SHR中的蛋白质多于WKY动脉中的蛋白质。D、 说明α的平均数据2δ-1和CaV（V）1.2α1WKY和SHR动脉中的亚单位分布及普瑞巴林的调节。E、 表面α2δ-1至CaV（V）1.2α1普瑞巴林的调节作用。所有数据中普瑞巴林浓度为100μmol/L。*表示与未经治疗的WKY相比P<0.05，#表示与未治疗的SHR大鼠动脉相比P<0.05。
图4
图4
普瑞巴林逆转钙升高V（V）1.2高血压大鼠动脉平滑肌细胞电流。A、 代表性CaV（V）1.2对照组和普瑞巴林处理的WKY和SHR动脉平滑肌细胞（10 mmol/L Ba）的电流密度记录2+作为电荷载体）。B、 WKY细胞（n=17）、普瑞巴林处理的WKY（n=13）、SHR（n=16）和普瑞巴林处理的SHR（n=18）细胞的平均电流密度-电压关系。C、 Ca峰值线性拟合散点图V（V）1.2 WKY（n=17）、预加巴林处理的WKY细胞（n=13）、SHR（n=16）和预加巴林处理的SHR细胞（n=18）中的电流与细胞电容的关系。WKY：斜率=−2.40，r=−0.76，p=3.3×10-4。WKY+普瑞巴林：斜率=−1.79，r=−0.90，p=7.5×10-4。SHR：斜率=−5.41，r=−0.77，p=3.5×10-4。SHR+普瑞巴林：斜率=−2.25，r=−0.72，p=1.1×10-4。D、 电压依赖性钙V（V）1.2在WKY（n=13）、普瑞巴林处理的WKY细胞（n=9）、SHR细胞（n=12）和普瑞巴林处理的SHR细胞中的电流激活。E、 WKY细胞（n=17）、普瑞巴林处理的WKY（n=13）、SHR（n=16）和普瑞巴林处理的SHR（n=18）细胞的电压依赖性电流失活*表示WKY在指示电位下的显著性（P<0.05）。F、 钙的时间进程图解V（V）1.2电流（+20 mV）和急性普瑞巴林（100μmol/L）的抑制作用。WKY（对照n=8，普瑞巴林n=9），SHR（对照n=14，普瑞巴林n=6）细胞。箭头（不适用于对照）指示添加普瑞巴林的位置。所有数据中普瑞巴林浓度均为100μmol/L。*表示与未治疗的WKY相比P<0.05，#表示与普瑞巴灵治疗的WK相比P<0.05；§表示与未处理的SHR相比P<0.05。
图5
图5
普瑞巴林逆转高血压患者升高的压力诱导的血管收缩。A、 说明WKY（黑色）和SHR（红色）动脉血管内压力增加时稳态肌源性张力的典型轨迹。水平黑色条表示镀液K增加+从6到60 mmol/L.B普瑞巴林（24小时，100μmol/L）降低高血压大鼠动脉中由压力（20–100 mmHg）诱导的肌源性张力（填充符号）比对照组更明显。尼莫地平（1μmol/L，空符号）可消除肌源性色调。平均数据（n:WKY，6-10；WKY+普瑞巴林，6-9；SHR，6-10，SHR+普瑞巴林，6-7）。*与未治疗的WKY相比，表示P<0.05，#表示SHR+普瑞巴林与未治疗SHR相比，P<0.05。
图6
图6
普瑞巴林逆转高血压患者升高的去极化诱导的血管收缩。A、 说明直径对细胞外钾增加反应的代表性痕迹+.B，普瑞巴林（24小时，100μmol/L）降低去极化（20、40和60 mmol/L K+)-与对照组相比，高血压大鼠的动脉收缩更明显。平均数据（n:WKY，6；WKY+普瑞巴林，6；SHR，6；SHR+普瑞巴林，6）。*与未治疗的WKY相比，表示P<0.05，#表示SHR+普瑞巴林与未治疗SHR相比，P<0.05。
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