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.2012年10月；9(4):814-26.
doi:10.1007/s13311-012-0140-y。

Sigma-1R激动剂改善ALS小鼠的运动功能和运动神经元存活率

伦佐·曼库索 1, 萨拉·奥利文, 阿玛亚·兰多, 凯蒂·卡斯, 罗萨里奥·奥斯塔, 泽维尔·纳瓦罗
附属公司

Sigma-1R激动剂改善ALS小鼠的运动功能和运动神经元存活率

伦佐·曼库索等。 神经治疗学. 2012年10月.

摘要

肌萎缩侧索硬化症是一种神经退行性疾病，其特征是由于上下运动神经元（MNs）的丧失而导致进行性虚弱、肌肉萎缩和瘫痪。Sigma-1受体（Sigma-1R）激活促进中枢神经系统缺血性和创伤性损伤后的神经保护。我们最近报道了sigma-1R激动剂（PRE-084）可以提高大鼠根性撕脱伤后MN的存活率。此外，最近在人类患者中描述了导致额颞叶变性/肌萎缩侧索硬化症（ALS）的sigma-1R突变。在本研究中，我们分析了sigma-1R激动剂（PRE-084）在SOD1（G93A）小鼠ALS模型中的潜在治疗作用。8至16周龄的小鼠每天服用PRE-084（0.25 mg/kg）。通过电生理测试和计算机化运动分析评估功能结果。对脊髓进行组织学、免疫组织化学和Western blot分析。从8周龄开始服用PRE-084可改善MN的功能，表现为维持肌肉动作电位的振幅和运动行为，并保留脊髓中的神经肌肉连接和MN。此外，它使雌性和雄性小鼠的存活率都延长了15%以上。从12周龄开始延迟给予PRE-084也显著改善了MN的功能结果和保存。与未经处理的小鼠相比，SOD1（G93A）动物中N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体NR1亚单位的蛋白激酶C特异性磷酸化被诱导，小胶质细胞反应性降低。PRE-084具有双重治疗作用，调节NMDA Ca（2+）内流以保护MN，调节小胶质细胞反应性以改善MN环境。总之，sigma-1R激动剂，如PRE-084，可能是ALS治疗策略的潜在候选药物。

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数字

图1
图1
Sigma-1受体（Sigma-1R）在腰椎脊髓中的表达和定位。（A） Western blot用于评估sigma-1R在腰椎脊髓腹侧的表达水平。（B） Western blot定量结果表明，各组之间无差异（F3,27 = 0.63;对 = 0.6013). （C） L4-L5运动神经元（MN）的共焦图像，用荧光尼塞尔染色（红色）和抗igma-1R（绿色）标记，以将受体共同定位到MN中。注意，未经治疗的野生型（WT）小鼠（SOD1c）和经PRE-084治疗的（PRE）SOD1中的表达模式相似G93A公司.比例尺，20μm
图2
图2
通过诱发复合肌肉动作电位（CMAP）对雄性和雌性动物进行电生理测试，以评估较低的运动功能。在8–16周龄的野生型（WT）小鼠、SOD1未治疗（SOD1c）小鼠、PRE-084治疗（PRE）小鼠以及PRE-084+BD-1036联合治疗（PRE+BD）小鼠中评估胫骨前肌（TA）和足底肌。每日服用PRE-084可显著改善低运动神经元（MN）功能，尤其是TA患者，因为其功能在随访结束前几乎保持不变（TA肌肉：F12.208 = 5.63;对 < 女性0.001；F类8,176 = 2.27;对 < 男性0.05。足底肌：F12,208 = 4.71;对 < 女性0.001；F类8,176 = 15.43;对 < 男性为0.001）。数值为平均值±SEM*对 < 0.05与WT小鼠；#对 < 0.05与SOD1c公司
图3
图3
16周龄野生型SOD1未经治疗（SOD1c）、PRE-084治疗以及PRE-084+BD-1036联合治疗动物的运动表现。（A） 这些图表代表了能够以越来越快的速度奔跑的动物比例，并证明PRE-084治疗的动物中能够以更高速度奔跑的比例更大（卡普兰-梅耶试验；chi-square=17.27，对 < 女性0.001；chi-square=14.96，对 < 0.001（男性）。（B） SOD1未经治疗的动物（SOD1c）和PRE-084（PRE）以10 cm/s的速度奔跑的治疗动物的代表性图像。请注意未经治疗SOD1小鼠的两只爪子错位（黑点），以及PRE-083给药后该症状的恢复
图4
图4
在16周龄的野生型（WT）动物、未经SOD1治疗的动物（SOD1c）、接受PRE-084治疗的动物以及接受PRE-0084和BD-1036联合治疗的动物中，进行逆转录酶注射以评估仍连接到胫骨前肌（TA）的腰椎运动神经元（MN）的比例。（A） 腰椎脊髓中荧光标记MN的代表性图像。比例尺，20μm。（B） 荧光染色MN总数的量化显示，与未经SOD1c处理的小鼠相比，PRE-084小鼠的神经肌肉连接保留了40%（F3.19 = 105.4,对 < 女性0.001；F类2,14 = 86.68,对 < 0.001（男性）。数值为平均值±SEM*对 < 0.05与WT小鼠；#对 < 0.05与SOD1c公司
图5
图5
运动神经元（MN）在SOD1动物中的存活率。（A） 来自野生型小鼠的Nissl染色L4脊髓切片的代表性图像，SOD1未经处理（SOD1c），用PRE-084（PRE）处理，以及用PRE-084和BD-1036（PRE+BD）共同处理。注意PRE-084治疗后的明显改善。比例尺，500μm。（B） 雌性和雄性小鼠每段MN的定量显示，MN保存率显著提高了30%（F3,19 = 95.53,对 < 女性0.001；F类2,14 = 197.9,对 < 0.001（男性）。数值为平均值±SEM*对 < 0.05与WT小鼠；#对 < 0.05与SOD1c公司
图6
图6
星形胶质细胞反应性分析。（A） 野生型（WT）小鼠、SOD1未经治疗（SOD1c）和PRE-084（PRE）小鼠免疫标记星形胶质细胞（胶质纤维酸性蛋白）的典型显微照片。比例尺，125μm。（B） 雌雄小鼠胶质纤维酸性蛋白免疫反应的定量。治疗组和未治疗组动物之间没有差异（F3,19 = 38.52,对 < 女性0.001；F类2, 14 = 106.1,对 < 男性为0.001）。数值为平均值±SEM*对 < 0.05与重量；#对 < 0.05与SOD1c公司
图7
图7
小胶质细胞反应性分析。（A） 野生型（WT）小鼠、SOD1未治疗（SOD1c）小鼠和PRE-084（PRE）免疫标记小胶质细胞（Iba-1）治疗小鼠的典型显微照片。比例尺，125μm。（B） 雌性和雄性小鼠中Iba-1免疫反应的定量。注意PRE-084治疗后小胶质细胞反应性显著降低（F3,19 = 17.91,对 < 女性0.001；F类2,14 = 85.7,对 < 0.001（男性）。数值为平均值±SEM*对 < 0.05与重量；#对 < 0.05与SOD1c公司
图8
图8
从12周龄开始延迟服用PRE-084的效果。（A） 通过胫前肌复合肌肉动作电位（CMAP）评估下运动神经元（MN）功能。PRE-084治疗可防止脊髓MN功能下降（F8,136 = 6.71;对 < 0.001). （B） 动物在16周龄时的运动表现。该图表示能够以递增速度奔跑的动物比例。注意PRE-084处理的能够以更高速度奔跑的动物的比例更大（Kaplan-Meier检验，卡方=8.21，对 < 0.05). （C） 每段MN的量化证明MN保存率显著提高了13%（F2,14 = 138.7,对 < 0.001). （D） 野生型（WT）小鼠、未经治疗的SOD1（SOD1c）和12周龄的PRE-084小鼠（PRE 12w）的代表性图像。数值为平均值±SEM*对 < 0.05与重量；#对 < 0.05与SOD1c公司
图9
图9
PRE-084给药显著延长了SOD1小鼠的存活时间。Sigma-1受体（Sigma-1R）激动剂治疗使雌性SOD1动物的寿命延长（A）16天（chi-square=165.3，对 < 0.001）和（B）雄性11天（χ2=141.2，对 < 0.001)
图10
图10
16周龄SOD1动物腰椎脊髓前角NMDA-NR1亚基S897和S897中的蛋白激酶C（PKC）依赖性磷酸化。（A） Western blots评估腰椎脊髓前角NMDA-NR1亚单位的磷酸化程度。PRE-084增加了NR1亚单位的PKC特异性磷酸化。（B，C）Western blot定量显示，（B）S896和（C）S897经PRE-084处理后，磷酸化NR1亚基分别增加4.3倍和5.5倍（F3.27 = 15.91,对 < 女性0.001；F类3.27 = 11.47,对 < 0.001（男性）。数值为平均值±SEM*对 < 0.05. （D） L4至L5运动神经元（MN）的共焦图像，用荧光尼塞尔染色（绿色）和抗磷酸-NR1（红色）标记，以共同定位磷酸-NR1-进入MN。请注意，NMDA-NR1亚单位的磷酸化仅在接受PRE-084治疗的动物的MN中可见。比例尺，20μm
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