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.2012年11月1日；303（9）：H1114-27。
doi:10.1152/ajpheart.00300.2011。 Epub 2012年8月24日。

N-乙酰-芳基-天冬氨酰-赖氨酰-脯氨酸预防大鼠实验性自身免疫性心肌炎

中川巴勃罗 1, 刘云和, 汤东寮, 陈晓娟, German E González先生, 凯文·博比特, 德里克·斯莫拉雷克, 埃德·彼得森, 罗斯·凯德尔, 杨晓萍, 努尔·埃丁·拉勒布, 奥斯卡·A·卡罗罗
附属公司

N-乙酰-芳基-天冬氨酰-赖氨酰-脯氨酸预防大鼠实验性自身免疫性心肌炎

中川巴勃罗等。 美国生理学杂志心脏循环生理学. .

摘要

心肌炎通常与嗜心性感染有关，并与自身免疫的发展有关。N-乙酰-丝氨酸-天冬氨酰-赖氨酰脯氨酸（Ac-SDKP）是一种天然存在的四肽，可预防高血压和其他心血管疾病的炎症和纤维化；然而，其对自身免疫介导的心脏病的影响尚不清楚。我们研究了Ac-SDKP在实验性自身免疫性心肌炎（EAM）中的作用，EAM是一种T细胞介导的自身免疫性疾病模型。本研究旨在验证Ac-SDKP通过调节免疫反应预防自身免疫性心肌损伤的假说。用猪心肌肌球蛋白免疫Lewis大鼠，并用Ac-SDKP或载体治疗。在EAM中，Ac-SDKP可预防收缩和舒张性心脏功能障碍、肥大和纤维化所示的重塑以及细胞介导的免疫反应，但不影响肌球蛋白特异性自身抗体或抗原特异性T细胞反应。此外，Ac-SDKP可减少巨噬细胞、树突状细胞和T细胞、促炎细胞因子[白细胞介素（IL）-1α、肿瘤坏死因子-α、IL-2、IL-17]和趋化因子（细胞因子诱导中性粒细胞趋化因子-1、干扰素-γ诱导蛋白10）对心脏的浸润，细胞粘附分子（细胞间粘附分子-1，L-选择素）和基质金属蛋白酶（MMP）。Ac-SDKP可预防自身免疫性心脏功能障碍和重塑，但不会减少自身抗体或T细胞对心肌肌球蛋白的反应。Ac-SDKP对自身免疫性心肌损伤的保护作用很可能是通过抑制1）先天性和适应性免疫细胞浸润和2）促炎介质（如细胞因子、趋化因子、粘附分子和基质金属蛋白酶）的表达介导的。

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数字

图1。
图1。
A类：在对照组和实验性自身免疫性心肌炎（EAM）大鼠实验开始和结束时（免疫后4周）用尾袖测量收缩压N个-乙酰-SDKP(n个= 12–14).B类：免疫后4周，对照组和EAM大鼠用溶媒或Ac-SDKP治疗后测得的体重（肥大指标）校正的心脏重量(n个= 11–13).C类：免疫后4周，对照组和EAM大鼠用溶媒或Ac-SDKP治疗后通过超声心动图测量心输出量(n个= 11–14). *第页<0.01和**第页<0.001，EAM+车辆与.控制+车辆#第页<0.05和##第页<0.001，EAM+Ac-SDKP与.EAM+车辆。
图2。
图2。
左侧：免疫后3周，在对照组和经溶媒或Ac-SDKP治疗的EAM大鼠中拍摄的代表性全心脏照片。居中：在用载体或Ac-SDKP处理的对照和EAM大鼠中，免疫3周后用苏木精和伊红染色的心脏切片的代表性图像。赖特：心肌白细胞浸润的代表性图像（红色：CD45+)免疫后3周，对照组和EAM大鼠用溶媒或Ac-SDKP治疗。
图3。
图3。
左侧：心肌间质(A类)和血管周围(B类)在用载体或Ac-SDKP处理的对照大鼠和EAM大鼠中，免疫4周后通过苦果红染色测量胶原沉积。赖特：关于间隙的定量数据(A类)和血管周围(B类)纤维化，表示为纤维化面积的百分比(n个= 12–14). NS，不显著。
图4。
图4。
A类：免疫后3周，在对照组和EAM大鼠中用溶媒或Ac-SDKP治疗后测定猪心肌肌球蛋白的延迟型超敏反应（以净耳肿胀mm表示）(n个= 4–6).B类：用酶联免疫吸附试验（ELISA）测定免疫后3周采集的血清样本中的心肌肌球蛋白特异性自身抗体(n个= 3).
图5。
图5。
A类：代表性直方图显示，对照组和EAM大鼠服用溶媒或Ac-SDKP后，辅助T细胞增殖对心肌肌球蛋白的反应。流式细胞术显示，辅助T细胞的增殖表现为羧基荧光素二乙酸酯、琥珀酰亚胺酯（CFSE）荧光强度降低。B类：定量数据，以门控细胞外增殖细胞百分比表示：CD45+，CD4+和CD25+，分别是总白细胞、辅助T细胞和T细胞激活的标记。
图6。
图6。
左侧：干扰素-γ（IFN-γ）阳性（+）的定量(A类)，白细胞介素（IL）-4+(B类)和IL-17+(C类)对照组和经溶媒或Ac-SDKP治疗的EAM大鼠在未刺激（开放三角形）和佛波醇12-肉豆蔻酸13-醋酸盐（PMA）/离子霉素刺激条件（封闭三角形）下淋巴结细胞群中的T辅助细胞。赖特：图中显示了分析CD45中不同辅助T细胞亚群的代表性样本中的门控策略+和CD4+事件。使用CD45表达和侧面散射特性对总白细胞进行门控。随后，CD45+CD4上的细胞被选通+和CD8+细胞，随后分析IL-4、IFN-γ和IL-17的表达。
图7。
图7。
A类:左边，免疫4周后，对照组和EAM大鼠用溶媒或Ac-SDKP治疗后心肌巨噬细胞浸润的代表性图像（红色：ED-1阳性）。赖特，定量数据，表示为单元格/mm2(n个= 11–13).B类:左边，免疫后3周，对照组和EAM大鼠用溶媒或Ac-SDKP治疗后心肌树突状细胞浸润的代表性图像（红色：CD11c阳性）。赖特，定量数据，表示为单元格/mm2(n个= 7–8).
图8。
图8。
左侧：心肌辅助T细胞的代表性图像（红色：CD4阳性）(A类)和T细胞毒性浸润（红色：CD8阳性）(B类)免疫后4周，对照组和EAM大鼠用溶媒或Ac-SDKP治疗。赖特：定量数据，以单元格/mm表示2(n个= 10–14).
图9。
图9。
与先天免疫相关的细胞因子表达[IL-1α，肿瘤坏死因子（TNF）-α](A类)、与适应性免疫相关的细胞因子（IL-2和IL-17）(B类)和趋化因子[细胞因子诱导中性粒细胞趋化因子-1（CINC-1），干扰素-γ诱导蛋白10（IP-10）](C类)免疫后3周，用市售大鼠细胞因子阵列试剂盒对对照组和经溶媒或Ac-SDKP治疗的EAM大鼠的心脏进行测量(n个= 5).
图10。
图10。
A类：免疫3周后，用市售大鼠细胞因子阵列试剂盒测量对照组和经溶媒或Ac-SDKP治疗的EAM大鼠心脏细胞间黏附分子-1和L-选择素的表达(n个= 5).B类：用载体或Ac-SDKP处理的对照和EAM大鼠的心脏中通过蛋白质印迹测量的ICAM-1表达的代表性图像(n个= 5).
图11。
图11。
A类：显示基质金属蛋白酶（MMP）-9的代表性图像(顶部)和MMP-2(底部)免疫后2周，用酶谱法测定对照组和经溶媒或Ac-SDKP治疗的EAM大鼠心脏的活性。MMP-9定量数据(B类)和MMP-2(C类)活动表示为控制的百分比(n个= 3–6).
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