Histone H3K27me3 demethylases KDM6A and KDM6B modulate definitive endoderm differentiation from human ESCs by regulating WNT signaling pathway

doi:10.1038/cr.2012.119

。2013年1月；23(1):122-30.

doi:10.1038/cr.2012.119。 Epub 2012年8月21日。

组蛋白H3K27me3去甲基酶KDM6A和KDM6B通过调节WNT信号通路调节人胚胎干细胞的定形内胚层分化

魏江¹, 金兆王, 张毅（音）

附属公司

PMID： 22907667
预防性维修识别码：项目经理3541667
内政部： 2012.19年10月18日

组蛋白H3K27me3去甲基酶KDM6A和KDM6B通过调节WNT信号通路调节人胚胎干细胞的定形内胚层分化

魏江等。单元格Res。 2013年1月。

。2013年1月；23(1):122-30.

doi:10.1038/cr.2012.119。 Epub 2012年8月21日。

作者

魏江¹, 金兆王, 张毅（音）

附属

¹美国马里兰州雪佛兰大通霍华德·休斯医学院，邮编：20815-6789。

PMID： 22907667
预防性维修识别码：项目经理3541667
内政部： 2012.19年10月18日

摘要

明确的内胚层分化对于生成包括胰腺和肝脏在内的呼吸和胃肠器官至关重要。然而，表观遗传调控是否有助于这一过程尚不清楚。在这里，我们表明H3K27me3脱甲基酶KDM6A和KDM6B在人胚胎干细胞的内胚层分化中起着重要作用。敲除KDM6A或KDM6B会损害内皮细胞的分化，这可以通过WNT激动剂和拮抗剂的序贯治疗来挽救。KDM6A和KDM6B有助于WNT3和DKK1在不同分化阶段的激活，当WNT3与DKK1分别需要用于肠系膜和最终内胚层分化时。我们的研究不仅揭示了H3K27me3脱甲基酶在最终内皮分化中的重要作用，还揭示了它们通过调节WNT信号通路实现这一点。

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数字

图1
KDM6A和KDM6B有助于从人类胚胎干细胞中分化出明确的内胚层。**（A）**分化后4天，CD184阳性最终内皮细胞和分析CD184阴性细胞以比较H3K27me3的基因表达水平甲基转移酶(*EZH1型*和*EZH2型*)和去甲基酶(*KDM6A系列*和*KDM6B*). 这个*P（P）*值是从三个独立的实验。CD184-阴性细胞的表达水平设为1。**（B）**的相对表达水平*KDM6A系列*和*KDM6B*在6天活动期间A诱导最终内胚层分化。未分化细胞的表达水平人类ESCs设置为1。**（C）**代表性流式细胞术数据显示对照组和KDM6A或KDM6B击倒ESCs的CD184阳性细胞百分比4天最终内皮分化。**（D）**量化对照组CD184阳性细胞群和KDM6A或KDM6B在4天时击倒ESCs明确的内胚层分化。统计值为#*P（P）*>0.05;^*** *P（P）*< 0.001.（E）内胚层表达水平的RT-qPCR分析对照组和KDM6A或KDM6B中的标记在4天确定后击倒人类ESC内胚层分化。**（F）**野生型小鼠Kdm6b的强制表达，但不是其催化突变体，可以挽救KDM6B的内胚层分化缺陷击倒。上面板显示野生型和突变体Kdm6b；下部面板显示KDM6B敲除中CD184阳性细胞的百分比4天后转染对照、野生型或催化突变小鼠Kdm6b的细胞激活素A治疗。统计值为#*P（P）*> 0.05;^** *P（P）*< 0.01;^*** *P（P）*< 0.001.

图2
KDM6A/KDM6B通过调节WNT促进最终内皮分化信号通路。**（A）**KDM6A或KDM6B敲除导致的内胚层分化可以通过添加生长因子Wnt3a（10和50）来部分挽救缺陷而不是bFGF（2和10 ng/ml）或BMP4（5 ng/ml分化程序。统计值为^* *P（P）*< 0.05;^** *P（P）*< 0.01;^*** *P（P）*< 0.001.（B）KDM6A或KDM6B击倒型内胚层添加WNT激动剂Wnt3a（50 ng/ml）可以挽救分化缺陷在第一个2天分化或添加WNT拮抗剂Xav939（1μM）时基于激活素A的晚期2天分化内胚层分化。4天后测量CD184阳性细胞的百分比分化并在各种处理中呈现。统计值为#*P（P）*> 0.05;^* *P（P）*< 0.05;^** *P（P）*< 0.01;^*** *P（P）*< 0.001.

图3
WNT3是KDM6A/KDM6B靶点，有助于早期内胚层分化。**（A）**7个富含H3K27me3的WNT配体基因表达的RT-qPCR分析明确的内胚层分化。*WNT2型*,*WNT2B型*,*WNT5B型*,*WNT6系列*,*WNT9B、WNT10A*和*WNT16型*无法检测到。表达式级别与第0天相关。提供的数据是三个数据的平均值用误差棒进行独立实验。**（B）**RT-qPCR分析证明下调*WNT3号机组*KDM6A或KDM6B击倒时的表达。**（C）**ChIP分析显示H3K27me3水平增加，但H3K4me3水平没有增加*WNT3号机组*KDM6A或KDM6B敲除后的基因启动子。进行了分析分化开始时。**（D）**激活素A诱导的内胚层WNT3基因敲除损害了分化，而WNT3的敲除可以通过添加来挽救WNT激动剂Wnt3a。通过量化衡量分化效率基于激活素A的内胚层4天后CD184阳性细胞群的表达区别。

图4
DKK1是KDM6A/KDM6B靶点，有助于晚期内胚层分化。**（A）**RT-qPCR分析H3K27me3富集的WNT拮抗剂基因在明确的内胚层分化。*SFRP4系统*无法检测到。表达式级别与第0天相关。给出的数据是三个独立实验的平均值带有误差条。**（B）**RT-qPCR分析显示*DKK1（丹麦克朗）*KDM6A或KDM6B击倒时的表达。**（C）**ChIP分析表明H3K27me3水平增加，但H3K4me3水平没有增加*DKK1（丹麦克朗）*基因KDM6A或KDM6B击倒时的增强型。分析是在分化的第二阶段。**（D）**激活素A诱导的内胚层DKK1基因敲除损害了分化，可以通过添加WNT拮抗剂Xav939在分化后期。差异化过程包括激活素A和Wnt3a的2天治疗，然后用或不带Xav939。分化效率通过量化分化4天后CD184阳性细胞群。

图5
解释KDM6如何促进最终内胚层形成的假设模型区别。激活素A治疗人胚胎干细胞会激活KDM6A和KDM6B，可以靶向并消除H3K27me3抑制标记，导致WNT3.WNT3增加导致WNT途径激活并促进肠系膜区别。在内皮分化后期，WNT拮抗基因*DKK1（丹麦克朗）*KDM6A和KDM6B以类似方式激活以抑制WNT肠系膜到最终内胚层分化的信号通路。我，肠系膜；DE，明确的内胚层。

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