Analysis of glutamine dependency in non-small cell lung cancer: GLS1 splice variant GAC is essential for cancer cell growth

doi:10.4161/cbt.21348

.2012年10月；13（12）：1185-94。

doi:10.4161/cbt.21348。 Epub 2012年8月15日。

非小细胞肺癌谷氨酰胺依赖性分析：GLS1剪接变异体GAC对癌细胞生长至关重要

彼得·范登·胡维尔¹, 景俊平, 理查德·伍斯特, 库尔蒂斯·巴赫曼

附属公司

PMID： 22892846
预防性维修识别码：项目经理3469476
内政部： 10.4161/cbt.21348

非小细胞肺癌的谷氨酰胺依赖性分析：GLS1剪接变异体GAC对癌细胞生长至关重要

彼得·范登·胡维尔等。癌症生物治疗. 2012年10月.

.2012年10月；13(12):1185-94.

doi:10.4161/cbt.21348。 Epub 2012年8月15日。

作者

彼得·范登·胡维尔¹, 景俊平, 理查德·伍斯特, 库尔蒂斯·巴赫曼

附属

¹葛兰素史克公司，肿瘤研究，癌症代谢，宾夕法尼亚州科勒维尔，美国。

PMID： 22892846
预防性维修识别码：项目经理3469476
内政部： 10.4161/cbt.21348

摘要

癌症的特征之一是新陈代谢失调。许多肿瘤表现出通过有氧糖酵解过程增加葡萄糖摄取和分解，也称为Warburg效应。谷氨酰胺（Gln）途径在癌症发展和进展中的重要性研究较少，它为细胞提供各种维持细胞增殖的必需产物，如ATP和生物合成的大分子。为此，在一组非小细胞肺癌细胞系（NSCLC）中评估了Gln依赖性。Gln被发现对谷氨酰胺水解率高的细胞生长至关重要，在探索Gln途径中的多个基因后，发现GLS1是与这种依赖性相关的关键酶。通过观察外源性添加谷氨酰胺水解下游代谢物对生长下降的补救作用，证实了这种依赖性。与正常肺组织相比，肿瘤中GLS1剪接变异体KGA的表达降低。GLS1剪接变异体的瞬时敲除表明GAC的丢失对癌细胞的生长具有最不利的影响。总之，NSCLC细胞系在不同程度上依赖Gln进行谷氨酸分解，其中GLS1剪接变异体GAC起着重要作用，是癌症代谢导向治疗的潜在靶点。

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数字

**图1。**非小细胞肺癌细胞系的Gln依赖性。细胞在Gln存在或不存在的情况下生长，之后评估细胞生长。Gln依赖性被任意评级：白色条代表Gln依赖线，在缺少Gln的情况下生长等于或小于对照的30%；灰色条表示中间线（增长在30%到70%之间），黑色条表示与Gln无关的线（增长等于或大于70%）。

**图2。**非小细胞肺癌株的氨基酸分析。（A）条件培养基中的相对游离谷氨酰胺和谷氨酸水平。（B）这些细胞系的Gln或Glc缺失对细胞生长的影响。从三份样品中计算值。

**图3。**谷氨酰胺依赖性和独立细胞系中谷氨酰胺分解靶点的敲除。用siRNA瞬时转染NCI-H1703（A）和NCI-H226细胞（B）中与谷氨酰胺分解有关的多种酶，然后在含有或不含Glc的培养基中培养4天，然后检测细胞生长。所示数据点代表三份样品的平均值±SD。

**图4。**GLS1功能在Gln-依赖和独立系中的重要性。所示数据点代表三份样品的平均值±SD。（A）细胞在没有或存在Gln的情况下生长指定时间，或用10uM BPTES处理，然后评估细胞生长。（B）用2 mM或5mM DM-aKG或DM-Glu共同处理在无Gln的情况下生长的细胞或用BPTES处理的细胞2 d，以挽救生长。细胞生长数为CTG测定的ATP值。

**图5。**GLS1剪接变异体表达/比率分析。（A） GLS1剪接变异体转录本的示意图，以及变异体特异探针的位置。（B）分析NSCLC细胞裂解液中GLS1的表达。转录表达水平描述为Affymetrics MAS5值。（C）将具有不同GAC:KGA比率的细胞系瞬时转染用于GAC或KGA的siRNA寡核苷酸，然后通过western blot分析GLS1剪接变体的表达。（D）对NSCLC肿瘤和匹配的正常肺组织进行GAC:KGA比率分析。

**图6。**瞬时GLS1剪接变体敲除。通过测量GLS1剪接变异体被针对GAC或KGA的特异siRNA寡核苷酸瞬时敲除的细胞系中的活细胞计数（A）或总蛋白水平（B；BCA分析）来评估细胞生长。对实验样品（来自A）的均衡蛋白裂解液进行GLS1剪接变异体和肌动蛋白表达（C）分析。

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