Hedgehog controls hepatic stellate cell fate by regulating metabolism

doi:10.1053/j.gastro.2012.07.115

.2012年11月；143（5）：1319-1329.e11。

doi:10.1053/j.gastro.2012.07.115。 Epub 2012年8月8日。

刺猬通过调节代谢控制肝星状细胞命运

附属公司

¹北卡罗来纳州达勒姆杜克大学医学中心医学部消化科。
²北卡罗来纳州达勒姆杜克大学医学中心医学部消化科；北卡罗来纳州达勒姆市达勒姆退伍军人事务医疗中心医学部胃肠病学科。
^三北卡罗来纳州达勒姆杜克大学医学中心医学部肺和危重病护理医学部。
⁴北卡罗来纳州达勒姆杜克大学医学中心内科肺和危重病护理科；北卡罗来纳州达勒姆杜克大学医学中心麻醉学系；北卡罗来纳州达勒姆杜克大学医学中心病理学系。
⁵北卡罗来纳州达勒姆杜克大学医学中心医学部消化科。电子地址：diehl004@mc.duke.edu。

PMID： 22885334
预防性维修识别码：项目经理3480563
内政部： 10.1053/j.gastro.2012.07.115

刺猬通过调节代谢控制肝星状细胞命运

陈玉平等。胃肠病学. 2012年11月.

.2012年11月；143（5）：1319-1329.e11。

doi:10.1053/j.gastro.2012.07.115。 Epub 2012年8月8日。

附属公司

¹北卡罗来纳州达勒姆杜克大学医学中心医学部消化科。
²北卡罗来纳州达勒姆杜克大学医学中心医学部消化科；北卡罗来纳州达勒姆市达勒姆退伍军人事务医疗中心医学部胃肠病学科。
^三北卡罗来纳州达勒姆杜克大学医学中心医学部肺和危重病护理医学部。
⁴北卡罗来纳州达勒姆杜克大学医学中心内科肺和危重病护理科；北卡罗来纳州达勒姆杜克大学医学中心麻醉学系；北卡罗来纳州达勒姆杜克大学医学中心病理学系。
⁵北卡罗来纳州达勒姆杜克大学医学中心医学部消化科。电子地址：diehl004@mc.duke.edu。

PMID： 22885334
预防性维修识别码：项目经理3480563
内政部： 10.1053/j.gastro.2012.07.115

摘要

背景和目标：肝硬化是肝脏修复缺陷的一种致残结果，其发病机制涉及来自静止肝星状细胞（HSCs）的肌成纤维细胞的非调节性积聚，但控制HSCs转分化的机制尚不清楚。我们研究了Hedgehog（Hh）通路是否通过调节代谢来控制HSC的命运。

方法：使用微阵列、定量聚合酶链反应和免疫印迹分析来鉴定静止HSC与肌成纤维细胞HSC中差异表达的代谢基因。在HSC中破坏糖酵解和乳酸生成，以确定代谢是否影响转分化。Hh信号和低氧诱导因子1α（HIF1α）活性被改变，以确定改变糖酵解活性的因素。定量并定位肝硬化患者的活检样本和给药CCl（4）或胆管结扎后小鼠的肝脏样本中调节糖酵解的基因表达的变化。给小鼠注射Hh全身抑制剂，以确定它们是否影响肝基质的糖酵解活性；肌成纤维细胞中的Hh信号也被条件性破坏，以确定糖酵解活性的影响。

结果：将培养的静止HSC转分化为肌成纤维细胞可诱导糖酵解并导致乳酸积累。糖酵解调节基因的表达增加需要Hh信号传导，并涉及HIF1α的诱导。Hh信号、HIF1α、糖酵解或乳酸积累抑制剂将肌成纤维细胞转化为静止的HSC。在动物和患者的病肝中，糖酵解基质细胞的数量与纤维化的严重程度相关。肌成纤维细胞中Hh信号的条件性破坏减少了小鼠糖酵解肌成纤维细胞和肝纤维化的数量；服用Hh药物抑制剂后也观察到类似的效果。

结论：刺猬信号通过调节新陈代谢控制HSC的命运。这些发现可能应用于肝硬化患者的诊断和治疗。

PubMed免责声明

利益冲突声明

披露：作者没有透露任何冲突

数字

**图1。HSC转分化期间代谢被重新编程**
原代HSC培养7天。与文化相关的变化A类)mRNA和*B、 C类*)糖酵解酶、己糖激酶（HK2）、磷酸果糖激酶（PFKP）和丙酮酸激酶M2（PKM2）的蛋白表达。中的相关更改B类)MF标记（αSMA），D类)葡萄糖转运蛋白（GLUT1）、乳酸转运蛋白（MCT4）、，E类)糖异生相关基因、磷酸烯醇丙酮酸羧激酶（PCK1）和果糖双磷酸酶（FBP1），以及F类)细胞内乳酸盐**P（P）*<.05; ***P（P）*<.01; ****P（P）*与第0天相比，<0.001。

**图2。代谢重编程控制HSC的命运**
在用2-脱氧葡萄糖（2DG，2.5mM）抑制糖酵解治疗三天后，对七天培养的原代HSC进行分析(*A、 B类*)或FX11（20μM，LDHA抑制剂）阻止乳酸生成(*C、 D类*). 免疫细胞化学用于比较2DG（A）或FX11（C）对增殖（BrdU掺入）、MF标记物表达（αSMA）和脂质含量（油红O）的影响。*B、 D类*)通过QRT-PCR评估基因表达的变化****P（P）*<0.001与第0天；^†††*P（P）*<0.001与第7天对照。

**图3。刺猬信号控制代谢重编程以指导HSC命运**
A类)分离前2天感染腺病毒GFP或Cre的SMO-LoxP小鼠新鲜分离的HSC和用SAG（Hh激动剂，0.3μM）处理24小时的新鲜分离大鼠原代HSC的QRT-PCR分析；B类)从培养第4-7天开始用GDC-0449（抑制SMO）处理的小鼠HSC的QRT-PCR分析和免疫染色，或在培养第7天用腺病毒Cre处理的SMO-LoxP HSC（破坏SMO基因）；C类)原代大鼠HSC和HSC HIF1αmRNA的QRT-PCR分析D类)2天前用等量的GLI1或GLI2表达构建体（或空载体）转染的8B细胞；E类)使用GLI2或IgG抗体从LX2细胞中免疫沉淀染色质并进行PCR分析。ChIP扩增子中的GLI共识序列用粗体和下划线表示。GFAP被用作特异性对照。F类)，QRT-PCR分析用阿哌拉嗪（ACF，HIF1α抑制剂）处理三天的培养第7天的HSC**P（P）*<.05; ***P（P）*<.01; ****P（P）*<.001与对照组。

**图4。HSC的代谢重编程是对肝损伤的保守反应**
小鼠注射一次CCl₄(*A、 B类*)，喂食蛋氨酸-胆碱缺乏（MCD）饮食8周(*C、 D类*)或进行胆管结扎（BDL，*E、 F类*)持续2周造成肝脏损伤。通过QRT-PCR评估糖酵解相关基因/蛋白表达的变化(*A、 C、E*)、免疫印迹和免疫组织化学(*B、 D、F*)与MF标记表达的变化相关(*B、 D、F*和补充图3）**P（P）*<.05; ***P（P）*<.01; ****P（P）*<.001与对照组。

**图5。刺猬信号控制肝损伤期间的代谢重编程体内**
免疫组织化学鉴定健康成年小鼠中表达PKM2 M2同工酶的细胞，PKM2是糖酵解活性的特异标记(A类)和不同的肝损伤模型(*B-D公司*). 环胺抑制PH-mi中的Hh信号(B类)，在老化MDR2中^-/-GDC-0449小鼠(C类)或通过三苯氧胺治疗DTG-小鼠在MF中选择性废除(D类)，如图所示。

**图6。刺猬通过调节新陈代谢控制HSC命运**
死亡肝细胞释放的Hh配体激活Q-HSC中的Hh信号。这在激活有氧糖酵解的同时抑制了脂肪生成和糖原生成（Warburg效应）。由此产生的糖酵解终产物将HSC重新编程为增殖性肌成纤维细胞。

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