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.2012年11月；47(5):679-87.
doi:10.1165/rcmb.2012-0077OC。 Epub 2012年7月27日。

SU5416和卵清蛋白免疫诱导的严重肺动脉高压

水野喜郎 1, 拉斯洛·法卡斯, 艾萨尔·侯赛尼, 丹妮拉·法卡斯, 何塞·戈梅兹·阿罗约, 多纳塔斯·克拉斯卡斯卡斯, 马克·R·尼科尔斯, 卡琳·D·酷, 赫尔曼·J·博加德, Norbert F Voelkel公司
附属公司

SU5416和卵清蛋白免疫诱导的重度肺动脉高压

水野喜郎等。 Am J Respir细胞分子生物学. 2012年11月.

摘要

慢性缺氧与血管内皮生长因子（VEGF）受体阻滞剂SU5416联合治疗大鼠，可诱导肺血管闭塞，导致严重肺动脉高压（PAH）。炎症被认为是PAH的病理原因之一。卵清蛋白（OVA）免疫引起的过敏性炎症会导致肺动脉肌化，但不会导致严重的PAH。免疫系统紊乱和过敏性炎症在肺内皮细胞凋亡的背景下是否导致PAH尚不清楚。我们研究了OVA过敏性炎症对VEGF阻断诱导的肺内皮细胞凋亡所引发的PAH发展的影响。用SU5416诱导OVA免疫大鼠肺血管内皮细胞凋亡。OVA和SU5416联合治疗导致严重的血管增生性PAH，伴随着肺部IL-6表达增加。在肺血管病变内部和周围发现c-Kit（+）和Sca-1（+）细胞。泛酶抑制、地塞米松治疗和使用抗CD20抗体去除B淋巴细胞抑制了这种重塑。OVA免疫也增加了肺组织低氧诱导因子-1α和VEGF的表达。我们的结果还表明，过敏性肺部炎症诱导的低氧诱导因子-1α和IL-6的表达增加可能是PAH发病机制的一部分。

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数字

图1。
图1。
SU5416（Su）组合的动物方案示意图卵清蛋白（OVA）免疫治疗。(A类)男在第1天和第7天用1 mg OVA致敏Sprague-Dawley大鼠腹腔内(实心箭头). 在第14天最初致敏时，用气雾剂对大鼠进行30分钟的激发PBS中1%OVA，每周两次，持续4周(箭头). 苏在当天每周皮下注射一次（20 mg/kg体重[BW]）OVA吸入后(开放箭头). 在一系列实验前，腹腔注射地塞米松（2 mg/kg BW）每周吸入一次OVA(打开的箭头)和Z-Asp（4 mg/kgBW）每天腹腔注射一次，每周5天(灰色箭头). 对照组和磺化组均接受OVA治疗致敏和PBS吸入。(B)其他男性群体用OVA/Imject Alum致敏的Sprague-Dawley大鼠接受三次第7天注射正常小鼠IgG或小鼠单克隆抗CD20抗体第14、17和21天的mg/kg(打开的箭头). 第一次之后注射对照IgG或抗CD20抗体，大鼠接受OVA吸入和苏打治疗如上。进行了血液动力学测量第44天。
图2。
图2。
Su治疗和OVA免疫对(A类)平均值肺动脉压（mPAP）(B)右心室肥大，以及(C类)小肺动脉。OVA的组合免疫和Su治疗导致mPAP增加。mPAP是泛酶抑制剂地塞米松（Dxa）显著抑制，Z-Asp-CH2-DCB（Z-Asp）和抗B淋巴细胞抗体治疗（CD20ab）(A类). 结合OVA可增加RV肥大免疫和Su治疗，并被Dxa（OVA+Su+Dxa）和Z-Asp抑制（OVA+Su+Z-Asp）。CD20ab治疗（OVA+Su）导致B淋巴细胞耗竭+与正常小鼠相比，CD20ab）显著预防了RV肥大IgG（OVA+Su+IgG）给药。数据表示为平均值（±SE）(n个= 6). *P（P）与对照组相比<0.05；†P（P）<0.05与OVA+Su或#OVA公司+苏氨酸+免疫球蛋白G(B). 小肺部的代表性照片来自对照组、OVA免疫组（OVA）、Su-治疗组（Su）和OVA的动脉苏氨酸处理（OVA+Su）大鼠。仅OVA免疫就在一定程度上导致嗜酸性粒细胞血管周堆积(箭头)没有管腔闭塞。OVA-Su联合治疗产生严重的管腔闭塞和血管周围细胞浸润(C类). Dxa和Z-Asp可防止血管闭塞和血管周围浸润（OVA+Su+Dxa、OVA+Su+Z-Asp）。B淋巴细胞耗竭（OVA+Su+CD20ab）与正常小鼠IgG相比，预防了血管闭塞给药（OVA+Su+IgG）(D类).
图3。
图3。
小肺动脉和肺的细胞增殖。(A类)增殖免疫组织化学染色的代表性照片肺小动脉的细胞核抗原（PCNA）。OVA+Su组合治疗增加了小动脉及其周围的PCNA阳性细胞。Dxa中，Z-Asp和CD20ab处理降低了细胞内和周围的PCNA阳性细胞小肺血管。(B)PCNA的Western blot分析肺核蛋白提取物。PCNA表达显著增加OVA+Su联合治疗。PCNA表达增加Dxa、Z-Asp和CD20ab治疗显著抑制。这个酒吧图表显示了PCNA蛋白表达与拉明B。数据表示为平均值（±SE）(n个= 6).*P（P）与对照组相比<0.05；†P（P）<0.05与OVA+Su相比；#P（P）<0.05与OVA+苏氨酸+免疫球蛋白。
图4。
图4。
OVA-Su治疗大鼠前体细胞的表达和抗体沉积小肺动脉。(A类)c-Kit双重染色(绿色)和von Willebrand因子（vWF）(红色)、和用于c-Kit(绿色)和α-光滑肌肉肌动蛋白(红色)，显示c-Kit+在小的血管闭塞性病变内部和周围发现细胞。二重的Sca-1染色(绿色)和vWF(红色)、和用于Sca-1(绿色)和α-SMA(红色)，表明Sca-1+细胞在小的血管闭塞性病变。这个蓝色显示4,6-二氨基-2-苯基吲哚（DAPI）染色。(B)rat-IgG双重染色的代表性照片(红色)和vWF(绿色)表明没有检测到抗体单独使用Su治疗的大鼠肺动脉中的沉积，而OVA+苏氨酸处理的动物在血管生成中显示出丰富的IgG阳性细胞船只。B淋巴细胞耗竭（OVA+Su+CD20ab）抑制表达与小鼠相比，小血管及其周围IgG阳性细胞的数量正常IgG给药（OVA+Su+IgG）。这个蓝色显示DAPI染色。
图5。
图5。
OVA-Su治疗大鼠肺中IL-6的表达。(A类)小细胞IL-6免疫组化染色的代表性照片肺动脉。OVA+Su联合治疗增加了小血管内及周围的IL-6阳性细胞。Dxa、Z-Asp和CD20ab阻止小鼠体内和周围IL-6阳性细胞的增加肺动脉。(B)白细胞介素-6的Western blot分析全肺蛋白提取物。IL-6表达显著增加OVA+Su联合治疗。增加的IL-6表达被抑制Dxa、Z-asp和CD20ab治疗。(C类)酒吧图表显示IL-6蛋白表达与β-肌动蛋白。数据表示为平均值（±SE）(n个= 6).*P（P）与对照组相比<0.05；†P（P）<0.05与OVA+Su相比；#P（P）<0.05与OVA+苏氨酸+免疫球蛋白。(D类)mPAP与IL-6的相关性分析表达，通过Western blot测定。强相关性(R（右）2=0.6769）蛋白质表达。
图6。
图6。
低氧诱导因子（HIF）-1α和血管内皮生长因子（VEGF）OVA-Su处理大鼠肺中的蛋白表达；HIF-1α的Western blot分析以及全肺蛋白提取物的VEGF。HIF-1α和VEGF的表达通过OVA免疫显著增加。HIF-1α和VEGF增加Dxa、Z-Asp和CD20ab治疗显著抑制表达。这个条形图显示HIF-1α和VEGF蛋白的比率与Lamin A/C或β-actin相关的表达。数据表示为平均值（±SE）(n个= 6). *P（P）与对照组相比<0.05；†P（P）<0.05与OVA+Su相比；#P（P）与OVA+Su+IgG相比<0.05。
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