X-linked H3K27me3 demethylase Utx is required for embryonic development in a sex-specific manner

doi:10.1073/pnas.1210787109

。2012年8月7日；109（32）：13004-9。

doi:10.1073/pnas.1210787109。 Epub 2012年7月23日。

X连锁H3K27me3脱甲基酶Utx是胚胎发育所必需的性别特异性方式

G格兰特·韦尔斯特德¹, Menno P Creyghton公司, 史蒂夫·比洛多, 阿尔伯特·W·程, 斯泰利亚尼·马库拉基, 理查德·A·杨, 鲁道夫·杰尼什

附属公司

PMID： 22826230
预防性维修识别码： PMC3420177型
内政部： 10.1073/pnas.1210787109

X连锁H3K27me3脱甲基酶Utx是胚胎发育所必需的性别特异性方式

G格兰特·韦尔斯特德等。美国国家科学院程序。 2012。

。2012年8月7日；109(32):13004-9.

doi:10.1073/pnas.1210787109。 Epub 2012年7月23日。

作者

G格兰特·韦尔斯特德¹, Menno P Creyghton公司, 史蒂夫·比洛多, 阿尔伯特·W·程, 斯泰利亚尼·马库拉基, 理查德·A·杨, 鲁道夫·杰尼什

附属

¹怀特海生物医学研究所，美国马萨诸塞州剑桥02142。

PMID： 22826230
预防性维修识别码： PMC3420177型
内政部： 10.1073/pnas.1210787109

摘要

胚胎发生需要及时、协调地激活发育调节因子。有人认为，最近发现的一类组蛋白去甲基化酶（UTX和JMJD3）专门针对抑制性H3K27me3修饰，在激活“二价”基因以响应特定的发育线索方面发挥着重要作用。为了确定UTX在多能性和发育中的需求，我们生成了UTX-null ES细胞和突变小鼠。UTX的丢失在胚胎发生过程中有着深远的影响。Utx-null胚胎体节计数减少，神经管闭合缺陷和心脏畸形出现在E9.5和E13.5之间。出乎意料的是，纯合子突变女性胚胎受到的影响比半合子突变男性胚胎更严重。事实上，我们观察到一部分UTX缺陷男性的存活率，这些男性体型较小，寿命较短。有趣的是，这些动物可以生育，精子发生正常。与妊娠中期致死性一致，UTX-null雄性和雌性ES细胞在畸胎瘤分析中产生了所有三个胚层，尽管在类胚体分析中可以观察到发育调节因子的激活存在性别特异性差异。最后，ChIP-seq分析显示Utx-null男性ES细胞中H3K27me3增加。总之，我们的数据显示了这种X连锁基因的性别特异性需求，同时也表明UTY在发育过程中的作用。

PubMed免责声明

利益冲突声明

作者声明没有利益冲突。

数字

**图1。**
UTX是以特定性别的方式发展所必需的。(A类)*Utx公司*是雌性胚胎发育所必需的。分别从突变雄性和杂合子雌性之间的自然交配中分离出的代表性胚胎(*Utx公司*^KO/Wt公司)如图所示。除E9.5胚胎外，所有图像均在相同的放大倍数（8倍）下拍摄，E9.5胚在更高的放大倍数下拍摄（20倍）。(B类)E9.5的代表性凋落物表明*Utx公司*-使雌性胚胎无效。(C类)UTX缺陷男性在其一生中都比野生型男性小。误差线代表该年龄段体重的标准偏差。代表性图像*Utx公司*-图中显示了空雄性和野生型同卵双胞胎。(D类)与野生型同卵双胞胎相比，UTX缺乏的雄性会过早死亡。野生型的存活率(n个=42）和*Utx公司^击倒对手*男性(n个=22）出生后随访200天。

**图2。**
*Utx公司*调节ES细胞中H3K27me3的水平，并在分化过程中及时激活关键的发育调节因子。(A类)ES细胞源性畸胎瘤中观察到的中胚层、内胚层和外胚层结构的代表性图片。*Utx公司*^{批准/批准}ES细胞源性畸胎瘤含有大量巨大的滋养层细胞。显示软骨（C）、呼吸上皮（RE）、神经元（N）和纤毛结构（箭头）。(B类)分化后第10天采集的EB的H&E染色。杂合子雌性ES细胞显示的结构表明，基本上所有EB都存在分化。女性UTX-null ES细胞则不会。(C类)男性UTX缺乏的类胚体分化过程中的基因激活(*Utx公司*^击倒对手)男性，UTX缺乏(*Utx公司*^{批准/批准})雌性和UTX杂合子(*Utx公司*^{KO/Wt（克/重量）})雌性ES细胞。对第10天收集的ES细胞和EB的RNA进行qRT-PCR。GAPDH上的折叠激活由代表三个胚层的四个基因表示：中胚层(*Gata4和Gata6*)，内胚层(T型)和外胚层(*其他2*). (D类)H3K27me3在UTX缺乏的ES细胞中以发育调节剂增加。男性H3K27me3和H3K4me3的ChIP-seq密度曲线*Utx公司*-空(*Utx公司*^击倒对手)UTX表达恢复的ES细胞和男性ES细胞(*Utx公司*^Flx公司)如图所示。这个年轴楼层设置为每百万次读取0.5次。基因模型显示在密度分布图下方。

**图3。**
RA诱导分化不需要UTX。(A类)H3K27me3水平增加*霍克斯布*没有UTX的集群。UTX表达恢复的男性ES细胞的H3K27me3（红色）和H3K4me3（绿色）基因轨迹(*Utx公司*^Flx公司)和*Utx公司*-空(*Utx公司*^击倒对手)未经治疗或经RA治疗的男性ES细胞。在分化过程中，二价基因可以保持（黄色阴影）或解析（蓝色阴影）。维持二价基因是指在RA诱导分化过程中维持H3K4me3和H3K27me3显著水平的基因。解析的二价基因被定义为失去H3K27me3但保留H3K4me3的基因。这个年axis地板设置为0.5读/百万。基因模型显示在密度分布图下方。(B类)UTX缺乏的ES细胞中的双价基因增加了H3K27me3的水平，降低了H3K4me3的水平。野生型（实线）和*Utx公司*-ES细胞缺陷（虚线）。(C类)UTX缺乏的ES细胞对RA的反应中H3K27me3的去甲基化。野生型（实线）和*Utx公司*-ES细胞缺陷（虚线）。野生型和UTX缺陷型ES细胞的解析基因的H3K27me3水平降低。(D类)UTX缺陷的男性ES细胞对RA有转录反应。总结野生型基因表达的小提琴图(*Utx公司*^Flx公司)和UTX缺乏(*Utx公司*^击倒对手)ES细胞在自我更新条件（无RA）或分化条件（+RA）下生长。分析维持和分解的二价基因。

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