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.2013年1月；37补充1（补充1）：E59-69。
doi:10.1111/j.1530-0277.2012.01852.x。 Epub 2012年7月23日。

慢性乙醇喂养改变肝再生过程中miRNA表达动态

Rachael P Dippold公司 1, 拉贾尼坎斯·瓦迪盖帕利, 格雷戈里·冈耶, 比斯瓦纳特·帕特拉, 简·B·霍克
附属公司

慢性乙醇喂养改变肝再生过程中miRNA表达动态

Rachael P Dippold公司等。 酒精临床实验研究. 2013年1月.

摘要

背景：大鼠对慢性乙醇（EtOH）治疗的适应导致肝脏功能状态改变，并大大抑制其再生能力，这可能导致酒精性肝病的进展。

方法：在本研究中，我们使用miRNA微阵列研究了慢性摄入EtOH对雄性Sprague-Dawley大鼠70%肝部分切除术（PHx）后肝再生最初24小时内肝脏microRNA（miRNA）表达的影响。使用RT-qPCR研究了适应EtOH期间miRNA的表达。用染色质免疫沉淀法研究核因子κB（NFκB）与靶miRNA启动子的结合。

结果：miRNA表达谱的无监督聚类表明，与PHx后急性肝再生挑战相比，慢性EtOH喂养对miRNA表达的影响更大。据报道，一些被慢性EtOH喂养显著改变的miRNAs，包括miR-34a、miR-103、miR-107和miR-122，在调节肝脏代谢中发挥作用，并且这些miRNA变化在EtOH-喂养的时间过程中逐渐发生。慢性EtOH喂养也改变了肝再生过程中miRNA的动态分布。启动子分析预测了NFκB在PHx的早期miRNA反应中的作用。慢性乙醇喂养组靶miRNA启动子处的NFκB结合显著改变，这些变化与观察到的靶miRNA表达动力学直接相关。

结论：长期摄入EtOH会改变肝脏miRNA的表达谱，因此代谢相关miRNA的反应发生在对EtOH的长期适应过程中，而不是作为对EtOH代谢的急性短暂反应。此外，慢性乙醇喂养的肝脏在PHx诱导的肝再生过程中的动态miRNA程序发生了改变，这些差异部分反映了PHx前基线状态下，乙醇适应肝和对照肝之间miRNA表达的差异。

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数字

图1
图1。混合生物复制品miRNA表达谱的聚类
miRNAs和样本均采用无监督的分层聚类。对因乙醇处理或PHx导致倍变≥1.5的miRNA进行聚类。热图着色表示单个miRNA的表达水平，与该miRNA在所有样本中的平均表达水平相比。
图2
图2。RT-qPCR测定的miRNA表达与微阵列数据高度相关
用RT-qPCR对200多个比较点进行了检测，其中n=4个生物重复。两种方法所得结果之间的相关性由Spearman秩相关确定，相关系数（）为0.70（p<2.2×10−16). RT-qPCR测定的表达变化的统计意义用填充形状表示：三角形，p<0.05；圆形，p<0.1。采用Student t检验确定统计显著性。
图3
图3。基于miRNA表达谱的样本主成分分析
A.样品沿着前两个主要成分（PC1和PC2）分离，基于乙醇处理，而不是对部分肝切除术的反应。B.miRNA沿着前两个组分的负载揭示了单个miRNA在A中的样品分离中的贡献。
图4
图4。肝脏miRNA在乙醇适应过程中的表达变化
在乙醇适应的过程中，研究了几种被慢性乙醇改变的miRNAs。用RT-qPCR检测miRNA的表达。在每个时间点，将EtOH肝脏的表达与CHO肝脏的表达进行比较。通过Student t检验确定统计显著性。p值<0.05被认为是显著的（*）。
图5
图5。CHO和EtOH肝再生过程中miRNA的动态表达谱
显示了乙醇引起的miRNAs差异表达（log2比率）（EtOH LLM/CHO LLM，平均值）、EtOH-和CHO中PHx后的差异表达（PHx/LLM）以及EtOH/PHx后CHO之间的差异表达。进行了层次聚类，得到了6个主要轮廓聚类，如热图右侧的标签和彩色编码所示。
图6
图6。κB对肝再生过程中miRs-196a和-196c早期诱导的调控
通过微阵列测量CHO和EtOH肝脏在t=0和PHx后miRs-196a和-196c的差异表达谱。CHO中的miRs-196a和-196c都是在PHx后1小时诱导的，但EtOH肝脏中没有。B.miRs-196a和-196c具有上游潜在的NFκB结合位点。粗体文本表示ChIP研究的假定NFκB位点。C.NFκB ChIP和RT-qPCR显示CHO肝脏中miRs-196a和-196c上游NFκ·B结合增加，但EtOH肝脏中没有。通过Student t检验确定统计显著性。（*）表示p<0.05。
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