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.2012年7月18日；487(7407):330-7.
doi:10.1038/nature11252。

人结肠癌和直肠癌的综合分子特征

癌症基因组图谱网络
合作者

人结肠癌和直肠癌的综合分子特征

癌症基因组图谱网络. 自然. .

摘要

为了描述大肠癌中的体细胞改变，我们对276个样本进行了基因组分析，分析了外显子序列、DNA拷贝数、启动子甲基化以及信使RNA和microRNA的表达。这些样本的一个子集（97）进行了低深度的全基因组测序。总的来说，16%的结直肠癌被发现是超突变的：其中四分之三的结肠癌具有预期的高微卫星不稳定性，通常伴有超甲基化和MLH1沉默，四分之一的结肠癌存在体细胞错配基因和聚合酶ε（POLE）突变。除过度突变的癌症外，结肠癌和直肠癌的基因组改变模式非常相似。有24个基因发生了显著突变，除了预期的APC、TP53、SMAD4、PIK3CA和KRAS突变外，我们还发现ARID1A、SOX9和FAM123B的频繁突变。复发性拷贝数改变包括ERBB2的潜在药物靶向扩增和新发现的IGF2扩增。复发性染色体易位包括NAV2和WNT通路成员TCF7L1的融合。综合分析表明侵袭性大肠癌的新标记物以及MYC定向转录激活和抑制的重要作用。

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数字

图1
图1。人类CRC的突变频率。
一，224名患者的每个肿瘤样本的突变频率。注意高突变和非高突变样品的明显分离。红色、MSI高、CIMP高或MLH1静音；浅蓝色、MSI低或CIMP低；黑色，直肠；白色，结肠；灰色，无数据。插入、错配基因突变和电杆在超突变样本中。样本的顺序与主图中的顺序相同。b条，超突变和非超突变肿瘤中的显著突变基因。蓝色条表示通过MutSig算法识别的基因，黑色条表示通过手动检查序列数据识别的基因。PowerPoint幻灯片
图2
图2。195例CRC基因组变化的综合分析。
超突变肿瘤具有近二倍体基因组，高度富集超甲基化、CIMP表达表型和BRAF（V600E）突变。根据拷贝数改变模式、DNA甲基化或基因表达模式，起源于不同部位的非高突变肿瘤几乎无法区分。22个常染色体的拷贝数变化以红色表示拷贝数增加，以蓝色表示拷贝数减少。PowerPoint幻灯片
图3
图3。CRC中的拷贝数变化和结构畸变。
一，11p15.5的焦点放大。显示了来自单核苷酸多态性（SNP）阵列和低通全基因组测序（WGS）的分段DNA拷贝数数据。每行代表一名患者；放大区域显示为红色。b条，表达水平与copy-number变化的相关性IGF2型和miR-483型.c（c）,IGF2型PI3K信号相关基因的扩增和过度表达相互排斥。d日，经常性资产净值2——TCF7L2型融合。显示了两个基因的结构、导致易位的断点位置以及融合肿瘤中所有重排的循环表示。红线表示资产净值2——TCF7L2型融合和黑线代表其他重排。内环表示拷贝数变化（蓝色表示损失，粉红色表示增益）。PowerPoint幻灯片
图4
图4。遗传变化的多样性和频率导致CRC信号通路的放松管制。
非超突变（nHM；n个=165）和超突变（HM；n个=30）具有完整数据的样本分别进行分析。改变由体细胞突变、纯合缺失、高水平局灶性扩增以及在某些情况下基因表达的显著上调或下调来定义(IGF2型,FZD10型,座椅模块组件4). 改变频率表示为所有情况的百分比。红色表示激活的基因，蓝色表示失活的基因。底部面板显示了每个样本在图中描述的五条路径中是否至少有一个基因发生了改变。PowerPoint幻灯片
图5
图5。多个数据集的综合分析。
一，PARADIGM分析推断结肠和直肠肿瘤中受影响的基因和通路的聚类。蓝色表示相对于正常的表达不足，红色表示相对于正常过度表达。通过这种方法推导出的一些路径如右图所示。NHEJ，非同源端接。b条、基因表达特征和与肿瘤侵袭相关的SCNA。根据选定的临床试验（列），显示与肿瘤侵袭性具有统计显著相关性的分子特征（行）以彩色显示，红色表示肿瘤侵袭性标记，蓝色表示侵袭性较小的肿瘤标记。重要性基于组合P（P）加权Fisher法得出的值，经多次试验修正。颜色强度和分数与单个临床-分子关联的强度相一致，并与对数成正比10(P（P）)，其中P（P）是P（P）该关联的值。为了限制图形的垂直范围，基因表达签名被限制为P（P）的值P（P） < 10−9和SCNAP（P） < 10−7，只有当特征在非MSI-H样本子集中也显著时，才会显示特征（该分析分别对完整数据以及MSI-H和非MSI-H亚组进行）。PowerPoint幻灯片
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