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.2012;7（7）：e38846。
doi:10.1371/journal.pone.0038846。 Epub 2012年7月5日。

CXCR3（+）CD56Bright表型具有独特的NK细胞亚群，具有抗纤维化潜能，在丙型肝炎中表现出失调活性

玛丽安·艾森哈特 1, 安德烈亚斯·格尔斯纳, 本杰明·克雷默, 克里斯蒂安·科纳, 伯恩哈德·斯宾, Pavlos Kokordelis公司, 汉斯·迪特尔·尼沙尔克, 蒂尔曼·索尔布鲁克, 乌尔里希·斯宾格勒, 雅各布·纳特曼
附属公司

CXCR3（+）CD56Bright表型具有独特的NK细胞亚群，具有抗纤维化潜能，在丙型肝炎中表现出失调活性

玛丽安·艾森哈特等。 公共科学图书馆综合版. 2012.

摘要

背景：在小鼠模型中，自然杀伤（NK）细胞通过杀死活化的肝星状细胞（HSC）发挥抗纤维化活性。趋化因子和趋化因子受体对NK细胞在肝脏的募集起关键性调节作用。在丙型肝炎中，趋化因子受体CXCR3及其配体已被证明与纤维化阶段相关，表明这些趋化因子在HCV相关肝损伤中的作用，其机制尚不完全清楚。在这里，我们分析了慢性丙型肝炎中表达CXCR3的NK细胞的表型和功能。

方法：对来自HCV感染患者（57例）和健康对照（27例）的循环NK细胞进行CXCR3和不同成熟标记物的共表达分析。在与原代人肝星状细胞（HSC）共孵育后，研究CXCR3（+）和CX3CR3（-）NK细胞亚群的脱颗粒和干扰素-γ分泌。此外，CXCR3（+）NK细胞的肝内频率与肝纤维化分期相关（n=15）。

结果：我们表明，根据CXCR3表面表达可以区分不同的NK细胞亚群。在健康对照组中，CXCR3（+）CD56Bright NK细胞表现出最强的抗HSC活性。慢性丙型肝炎与CXCR3（+）CD56Bright NK细胞的频率显著增加有关，表现为对HSC的反应中脱颗粒受损和IFN-γ分泌受损。值得注意的是，在肝纤维化晚期，我们观察到NK细胞亚群在肝内积聚。

结论：我们表明，根据CXCR3表面表达可以区分不同的NK细胞亚群。功能受损的CXCR3（+）CD56Bright NK细胞亚群的肝内积聚可能与HCV诱导的肝纤维化有关。

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竞争利益：提交人声明，不存在相互竞争的利益。

数字

图1
图1。CXCR3表达分析了表型不同的NK细胞亚群。
图1A：全血样本中的PBMC用抗CD3、抗CD56和抗CXCR3染色。CD3（CD3）(−)CD56型(+)然后对NK细胞进行门控，以量化CXCR3表面表达。图1B：来自至少八名健康供体的PBMC被抗CD3、抗CD56和抗CXCR3结合单克隆抗体以及针对所示成熟标记的单克隆抗体染色。然后评估CXCR3（+）和CXCR3[−]NK细胞群各自成熟标记的表面表达。结果以方框图和胡须图的形式给出，带有中位数和第10、25、75和90个百分位。*表示p<0.05**表示p<0.01；***表示p<0.001。
图2
图2。CXCR3（+）CD56Bright NK细胞具有很强的抗纤维化潜力。
图2A：健康人（n=14）纯化的外周NK细胞与原代人肝星状细胞（E:T比1∶1）共同孵育，然后通过流式细胞仪分析脱颗粒（CD107a）和CXCR3的表达。图2B描述了NK细胞在与HSC以不同效应物：靶（E:T）比率共同孵育后的脱颗粒情况，如图所示（n=5）。图2C显示了与原代肝星状细胞共同培养（E:T比1∶1）后，从健康供体（n=14）获得的四个研究NK细胞亚群的CD107a表达。图2D显示了与原代HSC共培养（E:T比1∶1）后从HCV（-）个体（n=14）获得的纯化CXCR3（+）和CXCR3的NK细胞的IFN-γ生成。图2E显示了纯化NK细胞与肝星状细胞以不同E:T比率共同培养后产生的IFN-γ（n=4）。图2F显示了从健康供体（n=14）分离的四个研究NK细胞亚群与原代肝星状细胞共同培养后IFN-γ的产生（E:T比1∶1）。
图3
图3。NKG2D在表达CXCR3的NK细胞抗纤维化活性中的作用。
图3A：对从HCV（-）个体（n=5）获得的循环NK细胞进行NKG2D和CXCR3的共表达分析。该图比较了所研究的四个NK细胞亚群之间NKG2D阳性细胞的频率（左图）以及NKG2D表面表达的密度（相对荧光强度，RFI）（右图）。图3B显示了NKG2D阻断对HSC诱导的CXCR3（+）和CXCR3CD56Bright NK细胞亚群脱颗粒的影响，这些细胞亚群来自健康供体（n=8）。图3C比较了与抗NKG2D预孵育后HSC诱导的CXCR3（+）和CXCR3（−）CD56明亮NK细胞亚群（n=8）脱颗粒。结果以方框图和胡须图的形式给出，带有中位数和第10、25、75和90个百分位。*表示p<0.05**表示p<0.01；***表示p<0.001。
图4
图4。慢性丙型肝炎中CXCR3表达NK细胞的频率。
图4A比较了HCV感染者（n=14）和健康人（n=16）外周血CXCR3（+）NK细胞的频率。图4B：通过流式细胞术分析HCV感染者的外周和肝脏浸润性NK细胞的CXCR3表达。然后比较进展期（F≥3；n=6）和不太进展期（F<3；n=6）患者的循环（左图）和肝内（右图）CXCR3（+）CD56Bright NK细胞的频率9） 肝纤维化。结果以盒状和须状图的形式给出，带有中位数和第10、25、75和90个百分位数。*表示p<0.05。
图5
图5。CXCR3（+）CD56在慢性丙型肝炎中，明亮的NK细胞表现出抗HSC的功能活性受损。
图5A：HCV（+）患者（n=11）的循环CXCR3（+）和CXCR2（−）CD56明亮NK细胞与原代人肝星状细胞共同培养，然后通过FACS分析评估脱颗粒（CD107a）和IFN-γ产生。图5B比较了健康（n=14）和HCV（+）（n=11）供体NK细胞亚群中HSC诱导的脱颗粒和IFN-γ分泌。图5C显示了与健康对照组（n=4）相比，丙型肝炎（n=7）患者循环CXCR3（+）和CXCR3[−]CD56明亮NK细胞上NKG2D的表面表达。结果以方框图和胡须图的形式给出，带有中位数和第10、25、75和90个百分位。*表示p<0.05。
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