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.2012年9月15日；303（6）：G733-43。
doi:10.1152/ajpgi.00019.2012。 Epub 2012年7月12日。

慢性乙醇喂养增强大鼠肝再生过程中miR-21的诱导，同时抑制增殖

Rachael P Dippold公司 1, 拉贾尼坎斯·瓦迪盖帕利, 格雷戈里·冈耶, 简·B·霍克
附属公司

慢性乙醇喂养增强大鼠肝再生过程中miR-21的诱导，同时抑制增殖

Rachael P Dippold公司等。 美国生理学杂志胃肠测试肝脏生理学. .

摘要

肝再生是肝脏损伤的重要修复反应。长期饮用乙醇会抑制和延迟实验动物的肝脏再生。我们研究了慢性乙醇治疗对三分之二肝部分切除术（PHx）后前24小时内信使RNA（mRNA）和microRNA（miRNA）表达谱的影响，并发现PHx后乙醇喂养和配对喂养的对照大鼠肝脏miR-21表达增加。我们证明，在乙醇喂养的大鼠中，肝脏再生期间miR-21表达的增加更为强劲。在乙醇喂养的大鼠和对照大鼠中，miR-21的表达峰值出现在PHx后24小时，对应于对照大鼠肝细胞S期的峰值，但在细胞周期延迟的乙醇暴露的肝脏中没有。对照大鼠PHx后24小时miR-21的诱导不大于假手术导致miR-21表达的增加。然而，在乙醇喂养的大鼠中，PHx比假手术诱导miR-21的程度更大。为了阐明肝再生过程中miR-21表达增加的意义，我们使用我们小组汇编的基因表达数据进行了无偏见的全局目标分析。我们的分析表明，与对照大鼠相比，miR-21在乙醇喂养大鼠再生过程中对基因表达的调节作用更大。我们对miR-21潜在靶点的分析表明，miR-21影响广泛的靶过程，在乙醇处理的动物肝再生受到抑制的情况下可能具有广泛的调节作用。

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数字

图1。
图1。
慢性乙醇喂养（EtOH）和配对喂养对照（CHO）大鼠肝再生过程中miR-21的表达。A类：在部分肝切除术（PHx）后的前36小时内，通过RT-定量PCR测定残余肝脏中miR-21的表达。每个复制品都被归一化为自己的左外侧叶和内侧叶（LLM）。在t吨=0，EtOH LLM归一化为CHO LLM，在PHx之前，EtOH和CHO之间的miR-21表达没有显著差异。在EtOH和CHO大鼠中，miR-21的表达在PHx后24小时达到峰值。B类：与LLM组织中的相对表达相比，假手术后24小时miR-21水平增加。在进食大鼠中发现的结果与CHO大鼠的结果相当。在EtOH大鼠中，PHx后24小时miR-21的增加大于假手术引起的miR-21增加。数据为平均相对表达式±SE，n个EtOH和CHO大鼠为4n个=3（对于喂食食物的大鼠）。对于所有表示意义的符号，P（P）< 0.05. *PHx或Sham vs.LLM^PHx与Sham#EtOH PHx与CHO PHx。
图2。
图2。
PHx后24小时肝细胞增殖。A类：溴脱氧尿苷（BrdU）掺入细胞的标记表明，在EtOH大鼠PHx后24小时，很少有肝细胞复制。B类：与CHO大鼠（35.8%）相比，EtOH大鼠（7.2%）在PHx后24小时复制的肝细胞明显更少。数据为平均值±SE，n个= 4. *P（P）< 0.05.
图3。
图3。
PHx后miR-21预测靶点的基因集富集分析（GSEA）。在CHO中PHx后6至24小时，对差异表达的TargetScan靶向miR-21靶点进行GSEA(A类)和EtOH(B类).C类：三重日志2EtOH与CHO在6至24小时差异表达的比率（Δ2）表明，在该时间段内，EtOH-肝脏中的预测靶点比CHO肝脏中的靶点减少更多。GSEA估算FDRq个报告值；q个<0.05被认为是显著的。D–F型：预测miR-21靶点的差异表达与非靶点差异表达的相应累积分布图。P（P）数值通过Kolmogorov-Smirnov试验确定。P（P）<0.05被认为是显著的。
图4。
图4。
通过负相关基因表达分析确定的潜在miR-21靶点的基因本体（GO）分组。已确定的基因具有与miR-21表达负相关的表达谱，因此是乙醇喂养动物肝脏再生中miR-21的候选靶点。条形图表示PHx后6和24小时与LLM的差异表达。所有条形图都在-1到1的日志上2刻度，但以下情况除外：Chd7、Dusp8、Nfib、PDCD4为-2对数2scale、Btg2和PPARα在−3.5到3.5 log之间2比例尺*miR-21对CHO肝再生的潜在调控。§以前被证明是miR-21靶点的基因。†TargetScan预测Pten不是miR-21的靶点。
图5。
图5。
miR-21对Crebl2的调节，Crebl2是通过全球靶点表达分析确定的预测靶点。A类：TargetScan预测的miR-21–Crebl2相互作用。B类：用前miR-21转染HEK293细胞可抑制与Crebl2的3′非翻译区相连的荧光素酶报告基因。数据为平均值±SE，n个=转染的3个实验重复，每个重复3个技术三倍*P（P）< 0.05.
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