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.2012年10月19日；7(10):1677-86.
doi:10.1021/cb3002599。 Epub 2012年7月25日。

对τ相关蛋白质组的分析表明，Hsp70与Hsp90的交换参与了τ的降解

安德烈亚·汤普森 1, K马修·斯卡利翁, 约翰·普伦斯纳, 安妮·T·吉利斯, 阿鲁尔·钦奈扬, 亨利·保尔森, 乌梅什·金瓦尔, 查德·迪基, 杰森·盖斯特威基
附属公司

对τ相关蛋白质组的分析表明，Hsp70与Hsp90的交换参与了τ的降解

安德烈亚·汤普森等。 ACS化学生物. .

摘要

微管相关蛋白tau（MAPT/tau）在15种神经退行性疾病中异常积聚，称为tau病。治疗τ蛋白病的一种方法可能是加速τ蛋白的清除，但调节τ蛋白稳定性的分子机制尚不清楚。我们最近发现，化学探针可以显著加速细胞和动物模型中τ的清除。在目前的研究中，我们使用其中一种探针结合免疫沉淀和质谱来鉴定48种与tau相关的蛋白，这些蛋白在治疗后的前10分钟内发生了变化。这些蛋白质包括已知的τ蛋白毒性修饰物，如ILF-2（NFAT）、ILF-3和ataxin-2。数据集中的一个引人注目的观察结果是，tau与热休克蛋白70（Hsp70）的结合减少，而与Hsp90的结合显著增加。这两种伴侣都与τ内稳态有关，但其机制尚未建立。使用肽阵列和结合分析，我们发现Hsp70和Hsp90似乎在竞争与tau上的共享位点的结合。此外，Hsp90结合复合物被证明在启动细胞内tau清除中起重要作用。这些结果表明，Hsp70和Hsp90的相对水平可能有助于确定tau是被保留还是被降解。与此模型一致，对阿尔茨海默病患者和年龄匹配的对照组的微阵列表达数据的分析表明，患病海马中Hsp90的水平降低。这些研究表明，Hsp70和Hsp90共同协调τ体内平衡。

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数字

图1
图1。亚甲基蓝（MB）处理引起的急性降解过程中与tau相关的蛋白质组学分析
（A） 识别改变τ稳定性的τ相关蛋白的实验策略示意图。（B） 通过光谱计数，456个共免疫沉淀蛋白在MB治疗后与tau的相关性没有改变。然而，20个蛋白质减少了它们与tau的结合，28个优先结合。（C） 新免疫沉淀样品上的蛋白质印迹证实，MB导致Hsp70从tau中释放，而Hsp90结合增加。
图2
图2。亚甲基蓝（MB）引发的τ降解依赖于Hsp90
Hsp90 siRNA在未经处理的细胞中不会引起总τ水平的显著变化，但它会减弱τ清除率以应对MB。使用图像J对两个独立实验的带强度进行量化（*学生的双尾非配对t检验，p值<0.05）。
图3
图3。通过肽微阵列测量，Hsp70和Hsp90结合tau上离散和部分重叠的位点
（A） 显示了使用Hsp70核苷酸结合域（NBD）、Hsp90和Hsp70（均为10μM）的代表性阵列结果。此外，在背景减除后，显示了每个阵列点在532 nm波长处的荧光强度，一式三份。强度高于总数据集平均值3个标准平均误差（SEM）的肽用红色表示。仅结合Hsp70 NBD或抗体的肽用灰色表示。为了清晰起见，去除了一个假阳性点（阵列ID:161）。（B） Hsp70和Hsp90结合位点映射到4R0N tau上的示意图，突出了四个微管结合重复序列（R1-4）。
图4
图4。Hsp70与Hsp90竞争结合tau
（A） 固定化的Hsp70和Hsp90与4RONτ结合。（B） 可溶性Hsp70可以通过IC抑制tau与固定化Hsp90的结合50值为4μM。作为对照，游离Hsp90也与这种相互作用竞争。（C） 可溶性Hsp90仅与固定化Hsp70弱竞争，以与IC结合到τ50值大于50μM。作为对照，游离Hsp70抑制与IC的结合508μM。使用不同的Hsp70和Hsp90亚型可以看到类似的值（见表2）。所有实验均一式三份。结果显示为平均值的平均值和标准误差。
图5
图5。阿尔茨海默病（AD）患者海马样本中Hsp90水平降低
对（A）GDS810和（B）GSE5281数据集的分析表明，AD样本中Hsp90两种亚型（HSPAA1和HSP90AB1）的mRNA水平均降低。大多数应激诱导性热休克蛋白70的水平没有统计学意义的变化，例如HSPAB1（C和D）、HSPA1B、HSPA2、HSPA4或HSPA14（表2和补充图4）。然而，AD患者样本（C和D）中Hsc70（HSPA8）水平降低。
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参考文献

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