Metabolic regulation of epigenetics

doi:10.1016/j.cmet.2012.06.001

.2012年7月3日；16(1):9-17.

doi:10.1016/j.cmet.2012.06.001。

表观遗传学的代谢调控

赵璐¹, 克雷格·B·汤普森

附属公司

PMID： 22768835
PMCID公司：项目经理3392647
内政部： 2016年10月10日/j.cmet.2012.06.01

表观遗传学的代谢调控

赵璐等。单元格元. 2012.

.2012年7月3日；16(1):9-17.

doi:10.1016/j.cmet.2012.06.001。

作者

赵璐¹, 克雷格·B·汤普森

附属

¹癌症生物学和遗传学项目，纪念斯隆-凯特琳癌症中心，纽约，NY 10065，美国。

PMID： 22768835
PMCID公司：项目经理3392647
内政部： 2016年10月10日/j.cmet.2012.06.01

摘要

细胞如何感知和响应环境线索仍然是生物学研究的中心问题。最近的证据表明，DNA转录受染色质组织的调节。然而，细胞质信号传导至染色质重塑的机制仍不完全清楚。虽然人们非常重视描述生长因子/激素信号通路的转录输出，但来自酵母和哺乳动物系统的累积证据表明，代谢信号在决定染色质结构方面也发挥着关键作用。在这里，我们总结了近年来在理解染色质代谢和表观遗传修饰之间的分子联系方面的进展，染色质与包括癌症在内的多种疾病有关。

PubMed免责声明

数字

**图1。表观遗传学的信号和代谢输入**
生长因子、激素和细胞因子激活经典信号通路和下游转录因子，这些转录因子将向局部染色质招募染色质修饰酶。另一方面，营养水平和细胞代谢将影响代谢物的水平，这些代谢物是染色质修饰酶所需的底物，染色质修饰酶利用这些代谢物对组蛋白和DNA进行翻译后修饰。这两种输入的变化将决定表观基因组的重塑和转录。

**图2。生物钟代谢反馈回路**
作为生物钟的主调节器，clock和BMAL1控制哭泣和每CRY和PER蛋白反过来调节CLOCK-BMAL1复合物的活性。最近发现SIRT1与CLOCK-BMAL1复合物结合，并通过去乙酰基化组蛋白来负调控其靶基因转录。SIRT1活性取决于NAD⁺.葡萄糖代谢增加转化核/细胞质NAD⁺并抑制SIRT1。另一个NAD⁺-依赖酶是PARP1，它催化蛋白质上ADP-核糖单元的聚合并生成烟酰胺。额外胞质NAD的生成⁺需要速率限制酶NAMPT。NAMPT的循环表达受CLOCK-BMAL1控制，因此有助于形成代谢反馈回路。能量响应激酶AMPK还可以通过磷酸化CRY1并促进其降解来影响分子钟机制。AMPK也磷酸化组蛋白，尽管其对昼夜节律系统的影响尚不清楚。

**图3。新陈代谢与表观遗传学的相声**
当葡萄糖进入糖酵解途径时，一小部分被分支到己糖胺生物合成途径，生成GlcNAc，它可以被OGT用作组蛋白GlcNAcylization的底物。糖酵解通量决定NAD⁺/NADH比率对sirtuin组蛋白脱乙酰化酶的活性很重要。几种TCA循环中间体可以从线粒体中输出，包括柠檬酸盐和αKG。细胞溶胶柠檬酸盐转化为乙酰辅酶a，作为HAT介导的组蛋白乙酰化的供体。αKG分别用作JHDM和TET组蛋白和DNA去甲基化反应的辅因子。HMT和DNMT的底物是由必需氨基酸蛋氨酸合成的SAM。最后，低ATP/AMP比率可以激活AMPK，一种磷酸化组蛋白的激酶。

**图4。2HG在表观遗传学调控和细胞分化中作用的拟议模型**
当祖细胞分化时，JHDM去除抑制性组蛋白甲基化标记（H3K9me3和H3K27me3）并激活分化相关基因的表达。此外，TET作为一种故障保护机制，保护启动子免受异常DNA甲基化的影响。突变型IDH产生的2HG抑制JHDM和TET，导致组蛋白和DNA超甲基化，并将分化相关基因永久“锁定”在沉默状态。这导致祖细胞的分化停滞和扩增，从而促进肿瘤的发展。

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