The proline regulatory axis and cancer

doi:10.3389/fonc.2012.00060

.2012年6月21日2:60。

doi:10.3389/fonc.2012.00060。 eCollection 2012。

脯氨酸调节轴与癌症

詹姆斯·明·庞¹, 刘伟（音译）, 查德·汉考克, 凯尔·J·克里斯蒂安

附属公司

PMID： 22737668
预防性维修识别码： PMC3380417型
内政部： 10.3389/fonc.2012.00060

脯氨酸调节轴与癌症

詹姆斯·明·庞等。前Oncol. 2012.

.2012年6月21日2:60。

doi:10.3389/fonc.2012.00060。 eCollection 2012。

作者

詹姆斯·明·庞¹, 刘伟（音译）, 查德·汉考克, 凯尔·J·克里斯蒂安

附属

¹美国马里兰州弗雷德里克国家癌症研究实验室癌症研究中心基础研究实验室代谢和癌症易感性科。

PMID： 22737668
预防性维修识别码： PMC3380417型
内政部： 10.3389/月2012.00060

摘要

代谢和癌症研究表明，涉及葡萄糖和谷氨酰胺的核心通路发生了变化，强调了为构建细胞质量提供底物。但最近的研究结果表明，以前被认为是外围通路的通路可能在提供细胞调节机制方面发挥着关键作用。其中一些机制涉及非必需氨基酸的代谢，例如糖酵解中间体进入丝氨酸途径进行单碳转移。历史上，我们提出脯氨酸生物合成途径参与与葡萄糖代谢的代谢连锁。p53激活脯氨酸降解的发现将我们的注意力引向了脯氨酸氧化酶/脱氢酶引起的细胞凋亡。然而，现在我们发现生物合成机制和代谢连锁可能依赖于谷氨酰胺到脯氨酸的途径，并且它被癌基因MYC显著激活。这些发现为癌症中的脯氨酸调节轴增加了一个新的维度，并为癌症治疗提供了有吸引力的潜在靶点。

关键词：MYC癌基因；谷氨酰胺代谢；脯氨酸代谢；氧化还原调节；抑癌功能。

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数字

图1
**拟议参数调节示意图**。A-B途径与S-M途径处于代谢连锁。A-B途径的遗传或表观遗传学上调将导致P的产生增加。指定的符号是通用的。然而，在脯氨酸调节轴的背景下，A-B将代表谷氨酰胺到脯氨酸的途径，I₁和我₂可能是吡啶核苷酸，S-M途径代表戊糖磷酸途径的氧化臂，P可能是PP-ribose-P。“退出”可能是排泄、并入蛋白质，或是另一种脱离参数代谢调节系统的机制。

图2
**谷氨酰胺-精氨酸-脯氨酸途径中的分子结构**谷氨酸-γ-半醛是Δ的开链互变异构体¹-吡咯烷-5-羧酸。

图3
**谷氨酰胺、精氨酸和脯氨酸相互转化的酶途径**GSA（谷氨酸-γ-半醛）及其互变异构体P5C（Δ¹-吡咯烷-5-羧酸）桥接谷氨酰胺到精氨酸的途径，从而连接TCA和尿素循环。一些反应是由具有不同亚细胞定位和功能的多种同工酶介导的。缩写为：PRO，脯氨酸；羟脯氨酸；GLU，谷氨酸；GLN，谷氨酰胺；a-KG，α酮戊二酸；ORN、鸟氨酸、CIT、瓜氨酸、ARG、精氨酸；NO、一氧化氮；PUT，腐胺；CP，氨甲酰磷酸盐。催化这些反应的酶用数字表示：1，脯氨酸氧化酶/脱氢酶；2、P5C还原酶；3、P5C合成酶；4、P5C脱氢酶；5、谷氨酰胺酶；鸟氨酸转氨酶；7、鸟氨酸转氨酶；8、精氨酸酶；9、鸟氨酸脱羧酶；谷氨酸脱氢酶；11、蛋白质合成；12，脯氨酰羟化酶；13，一氧化氮合酶。

图4
**上图：脯氨酸氧化酶（POX）在肿瘤抑制中的功能示意图**虽然编码POX的基因不是经典的抑癌基因，但POX仍起到抑癌作用。相反，POX被微小RNA miR-23b*抑制，miR-23b在消化道和肾癌中过度表达。详见评审图（Phang和Liu，2012）。底部：POX信号在代谢应激条件下的作用。POX的功能取决于代谢环境。在葡萄糖或氧气缺乏的情况下，或在接受氧化低密度脂蛋白、PPARγ、POX表达上调时。POX产生的脯氨酸依赖性ROS通过LC3 I向LC3 II的转化和Beclin的表达激活前存活自噬。

图5
**脯氨酸调控轴调控参数化氧化还原的模型**该模型是一个依赖于时空背景的功能组合；各种活动可能不会同时发生。例如，MYC抑制POX，但同时激活P5CS和PYCR1（见正文）。所示酶如下：GLS、谷氨酰胺酶；谷氨酰胺合成酶；P5CS、吡咯-5-羧酸合成酶、P5CDH、吡咯5--羧酸脱氢酶；脯氨酸氧化酶/脱氢酶；PYCR1/2，吡咯烷-5-羧酸还原酶1和2；PYCR公司_L（左），吡咯-5-羧酸还原酶L。一些途径被简化。单个箭头可以表示多个步骤。

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