跳到主页内容
美国国旗

美国政府的官方网站

Dot政府

gov意味着它是官方的。
联邦政府网站通常以.gov或.mil结尾。之前分享敏感信息，确保你在联邦政府政府网站。

Https系统

该站点是安全的。
这个https（https）：//确保您连接到官方网站，并且您提供的任何信息都是加密的并安全传输。

访问密钥 NCBI主页 MyNCBI主页 主要内容 主导航
.2012年12月；61(12):2343-56.
doi:10.1007/s00262-012-1307-4。 Epub 2012年6月20日。

化疗拓宽了体内细胞毒性CD8（+）T细胞的肿瘤抗原范围

康妮·杰卡曼 1, 大卫·马杰夫斯基, 西蒙·福克斯, 安娜·K·诺瓦克, 迪莉娅·尼尔森
附属公司

化疗拓宽了体内细胞毒性CD8（+）T细胞的肿瘤抗原范围

康妮·杰卡曼等。 癌症免疫疗法. 2012年12月.

摘要

细胞毒性化学疗法可能使免疫系统暴露于高水平的肿瘤抗原，并扩大CD8（+）T细胞反应，以包括弱或亚显性抗原。在这里，我们使用转染了新肿瘤抗原卵清蛋白的小鼠间皮瘤肿瘤细胞系来评估体内CTL对肿瘤抗原的反应，卵清蛋白含有已知的MHC I类分子表位层次。我们的研究表明，随着肿瘤的进展，效应器CTL在体内产生，集中于优势表位SIINFEKL，尽管对一个（KVVRFDKL）亚优势表位的反应较弱。这些CTL不能阻止肿瘤生长。顺铂治疗减缓肿瘤生长，略微改善体内SIINFEKL对T细胞的呈现，并降低SIINFEQL-CTL活性。然而，CTL对KVVRFDKL的反应被扩增，并且对另一个亚显性表位NAIVFKGL的反应被揭示。类似地，吉西他滨治愈了大多数小鼠，略微增强了SIINFEKL的呈递，降低了SIINFEKL-CTL的活性，但对NAIVFKGL产生了显著的CTL反应，但对KVVRFDKL没有。这些NAIVFKGL特异性CTL分泌IFNγ，并在体外NAIVFKGL刺激下增殖。化疗期间IL-2治疗使SIINFEKL的反应重新集中，同时降低了顺铂驱动的亚显性CTL反应。这些数据表明，化疗显示免疫系统的肿瘤抗原较弱，这是一种可以合理靶向的反应。此外，虽然将IL-2整合到化疗方案中会干扰反应的层次，但在化疗完成后，可以考虑使用IL-2或其他支持CTL活性的策略。

PubMed免责声明

利益冲突声明

提交人声明他们没有利益冲突。

数字

图1
图1
顺铂和吉西他滨促进AE17sOVA肿瘤细胞死亡。用不同浓度的顺铂处理AE17sOVA肿瘤细胞(一)和吉西他滨(b条)并使用MTT测定法评估代谢功能障碍。显示了八个实验中以平均值±SEM表示的顺铂汇总数据(一)，以及来自吉西他滨的两个实验(b条); 每一次检测都使用重复品。根据下列数据确定每种化疗药物的高、中、低剂量(一,b条). AE17sOVA肿瘤细胞暴露于高、中、低剂量顺铂（40、1.251µg/ml和2.4×10−3微克/毫升：(一))和吉西他滨（3.125×101微克/毫升，1.953×10−2µg/ml和6.10352×10−5; (b条))用PI和annexin V进行双重染色，并用流式细胞仪进行分析。通过门控和PI百分比排除细胞碎片负极膜联蛋白+和PI+膜联蛋白+显示了人口(c（c）); 数据显示为三个实验中一个代表性实验的平均值±SEM；顺铂实验采用四倍体，吉西他滨实验采用重复体
图2
图2
顺铂和吉西他滨在体内具有抗间皮瘤活性。对携带AE17sOVA的小鼠进行单剂量或多剂量治疗(一)顺铂（Cis；6µg/g/剂量）或吉西他滨（Gem；120µg//剂量）。生存(b条)顺铂后肿瘤生长(c（c）)或吉西他滨(d日)被监测；箭头代表化疗剂量。数据来自三个实验中的一个代表性实验；每个实验组有5只小鼠；c和d中的数据显示为平均值±SEM。在一项单独的体内实验中，在第二剂顺铂或吉西他滨后4天切除的肿瘤被分解成单细胞悬浮液，并用DAPI和F4/80染色以寻找肿瘤细胞死亡的证据+（F4/80+巨噬细胞占肿瘤细胞的30%以上）。肿瘤细胞在F4/80中富集负DAPI染色检测人群(e（电子）)：每组三只小鼠的一个实验数据显示为平均值±SEM* 第页 < 0.05, ** 第页治疗组与PBS治疗对照组比较<0.01
图3
图3
顺铂和吉西他滨与体内肿瘤抗原呈递。对携带AE17sOVA的小鼠给予两剂PBS、顺铂（Cis）或吉西他滨（Gem），静置4天，然后静脉注射1×107CFSE标记的OVA-特异性CD8+OT-1 TCR小鼠T细胞(一). 20小时后，收集引流淋巴结（DLN），将其分解为单细胞悬浮液，并对其进行CD8表达染色。通过CD8上的门控来分析增殖的OT-1细胞+单元格(b条). OVA处理小鼠的代表性直方图(c（c）)、PBS(d日)，吉西他滨(e（电子）)或顺铂(（f）)如图所示。显示增殖指数的汇总数据，其中所有世代的细胞总数除以原始亲本细胞的数量(克)用于说明抗原呈现质量的变化；数据来自五只对照小鼠的一次实验，每个化疗组四只小鼠，再加上两只接受完整OVA蛋白治疗的小鼠。在另一项实验中，肿瘤相关CD11c+在第二次给药4天后，用流式细胞术检测给予两次化疗或PBS的小鼠树突状细胞中MHCⅠ类表达水平（MFI）的变化(小时); 汇总数据来自每组三只小鼠的一次实验。所有汇总数据均显示为平均值±SEM
图4
图4
化疗显示CTL的肿瘤抗原范围更广。如上所述，用或不用两剂顺铂或吉西他滨治疗携带AE17sOVA的小鼠。最后一次化疗四天后，所有组的小鼠均静脉注射靶细胞。靶细胞为混合LN细胞，脾细胞取自C57BL/6J幼年小鼠，分为三个群体。体外用高浓度CFSE标记SIINFEKL脉冲群。第二个群体用一种次优势肽进行脉冲处理，并用低CFSE浓度进行标记。没有用中等浓度的CFSE标记肽对照靶细胞。将三个群体合并，静脉注射到小鼠体内，18小时后进行器官的FACS分析；显示了无肿瘤控制的代表性直方图(一)，AE17sOVA PBS处理(b条)，AE17sOVA顺铂治疗(c（c）)和AE17sOVA吉西他滨治疗(d日). 靶细胞相对于对照的损失表明CTL杀伤。SIINFEKL显示了单个小鼠的数据(e（电子）)，KVVRFDKL(（f）)和NAIVFKGL(克). 每个实验组有三到五只小鼠，每个实验组各有两个实验的汇总数据显示为平均值±SEM。在另一个实验中，携带AE17sOVA的小鼠的CD8被耗尽+顺铂或吉西他滨（gem；小时)化疗。按照图2a中的多剂量方案进行化疗，并持续14天。每组五只小鼠的一次实验数据显示为平均值±SEM* 第页 < 0.05, ** 第页 < 0.01, *** 第页 < 0.001
图5
图5
IL-2治疗不能进一步提高抗肿瘤活性。携带AE17sOVA的小鼠每三天接受一次含有或不含20µg i.t.IL-2的多剂量化疗方案(一)并用顺铂监测肿瘤生长(b条)和吉西他滨治疗(c（c）)老鼠。数据显示为每个实验组12只小鼠的两个实验之一的平均值±SEM* 第页<0.05比较治疗组与PBS治疗对照组
图6
图6
白细胞介素-2治疗干扰抗肿瘤CTL反应。使用体内CTL评估图5所示小鼠CTL反应的变化(一). 数据显示为相对于未经处理的对照对SIINFEKL的CTL反应的倍数变化(b条)，KVVRFDKL(c（c）)和NAIVFKGL(d日). 每个实验组24只小鼠的两个实验的汇总数据显示为平均值±SEM** 第页 < 0.01,不另说明。不重要
请参阅PMC中的此图像和版权信息

类似文章

查看所有类似文章

引用人

查看所有“被引用”文章

工具书类

    1. Nowak AK、Lake RA、Marzo AL、Scott B、Heath WR、Collins EJ、Frelinger JA、Robinson BW。体内诱导肿瘤细胞凋亡会增加肿瘤抗原的交叉呈现、交叉启动，而不是交叉耐受宿主肿瘤特异性CD8 T细胞。免疫学杂志。2003;170:4905–4913。-公共医学
    1. Obeid M、Panaretakis T、Tesniere A、Joza N、Tufi R、Apetoh L、Ghiringhelli F、Zitvogel L、Kroemer G。化疗期间利用免疫系统：将钙网蛋白移动到细胞表面将凋亡死亡从“沉默”转化为免疫原性。癌症研究2007；67:7941–7944. doi:10.1158/0008-5472.CAN-07-1622。-内政部-公共医学
    1. Kepp O、Tesniere A、Schlemmer F、Michaud M、Senovilla L、Zitvogel L、Kroemer G。免疫原性细胞死亡模式及其对癌症治疗的影响。细胞凋亡。2009;14:364–375. doi:10.1007/s10495-008-0303-9。-内政部-公共医学
    1. Zitvogel L，Apetoh L，Ghiringhelli F，Kroemer G.癌症化疗的免疫学方面。国家免疫学评论。2008;8:59–73. doi:10.1038/nri2226。-内政部-公共医学
    1. Haynes NM、van der Most RG、Lake RA、Smyth MJ。免疫原性抗癌化疗作为一个新兴概念。Curr Opin免疫学。2008;20:545–557. doi:10.1016/j.coi.2008.05.008。-内政部-公共医学

出版物类型

MeSH术语

LinkOut-更多资源