Hypoxia-inducible factor-1α (HIF-1α) potentiates β-cell survival after islet transplantation of human and mouse islets

doi:10.3727/096368912X647180

.2013;22(2):253-66.

doi:10.3727/096368912X647180。 Epub 2012年6月15日。

缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）增强人和小鼠胰岛移植后β细胞存活

丽贝卡·A·斯托克斯¹, 金诚（Kim Cheng）, 娜塔莎·德特斯, 刘秀梅（Sue Mei Lau）, 韦恩·霍索恩, 菲利普·奥康奈尔, 杰西卡·斯托尔, 谢恩·格雷, 托马斯·卢多瓦利斯, 托马斯·W·凯, 海伦·E·托马斯, 弗兰克·冈萨雷斯, 珍妮·冈顿

附属公司

PMID： 22710383
预防性维修识别码： PMC6595221型
内政部： 10.3727/096368912X647180

缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）增强人和小鼠胰岛移植后β细胞存活

丽贝卡·A·斯托克斯等。细胞移植. 2013.

.2013;22(2):253-66.

doi:10.3727/096368912X647180。 Epub 2012年6月15日。

作者

丽贝卡·A·斯托克斯¹, 金诚（Kim Cheng）, 娜塔莎·德特尔斯, 刘秀梅（Sue Mei Lau）, 韦恩·霍索恩, 菲利普·奥康奈尔, 杰西卡·斯托尔, 谢恩·格雷, 托马斯·卢多瓦利斯, 托马斯·W·凯, 海伦·E·托马斯, 弗兰克·冈萨雷斯, 珍妮·冈顿

附属

¹糖尿病和转录因子组，Garvan医学研究所GIMR，澳大利亚新南威尔士州悉尼，2010年。

PMID： 22710383
预防性维修识别码： PMC6595221型
内政部： 10.3727/096368912X647180

摘要

胰岛移植后数天内大量β细胞死亡。报告表明，低氧诱导因子-1α（HIF-1α）的诱导可预测不良移植结局。我们假设这是一种代偿反应，HIF-1α在移植过程中保护β细胞。使用人类胰岛或小鼠β-细胞特异性HIF-1α-空（β-HIF-1α-空）胰岛进行移植，用或不用去铁胺（DFO）治疗以增加HIF-1β。β-HIF-1α缺失的移植效果不佳，表明缺乏HIF-1α会降低移植效率。增加HIF-1α可改善小鼠和人类胰岛的预后。在β-HIF-1α缺失的胰岛中未观察到任何作用。其机制是减少凋亡，导致移植后β细胞数量增加。这些发现表明HIF-1α是一种保护因子，是胰岛移植成功所必需的。铁螯合DFO以HIF-1α依赖的方式显著提高移植成功率，从而证明了其作用机制。DFO被批准用于人类，可能在人类胰岛移植中发挥治疗作用。

PubMed免责声明

数字

**图1。**
β细胞低氧诱导因子-1α（HIF-1α）对胰岛移植的最佳结果是必要的。（A） HIF-1α在常氧条件下迅速降解。在氧、铁和2-氧代戊二酸的存在下，它被羟基化，与von Hippel-Lindau蛋白（VHL）结合，泛素化（Ub）和蛋白水解。在缺乏VHL蛋白或氧气减少或铁减少的情况下，HIF-1α蛋白水解被抑制，并且与芳基烃受体核转运体（ARNT）的蛋白伴侣调节转录。DFO、去铁胺；HRE，缺氧反应元件。（B） β-HIF-1α和漂浮对照（FC）小鼠的β-细胞面积没有差异(n个= 6). （C） β-HIF-1α缺失胰岛移植受者的随机饮食血糖值高于漂浮对照胰岛受者(n个= 6). （D）接受漂浮控制胰岛移植的患者表现出与FC供体相似的葡萄糖耐受性(n个= 6). （E）与β-HIF-1α供体的糖耐量相比，β-HIF1α缺失胰岛移植受者的糖耐度严重受损(n个= 6). 误差条表示±SEM。^***第页< 0.001.

**图2。**
DFO改善了最小体积人类胰岛移植的结果。（A）无糖尿病生存期Kaplan-Meier图。到第28天，人类胰岛的最小质量[600个胰岛当量（IEQ）]移植治愈了0%的小鼠。适当的质量控制（2000次IEQ移植）治愈了42%的小鼠。来自同一供体的600个DFO培养胰岛的IEQ移植治愈了53%的受体小鼠(第页<0.001 vs.600 IEQ控制）。（B）与600名IEQ DFO受体或2000名IEQ对照组相比，600名IEQ-DFO受体在整个28天期间血糖水平较高。600例IEQ DFO移植与2000例IEQ对照无显著差异。（C）成功的600只DFO和成功的2000只IEQ受体小鼠移植后的平均随机喂养血糖值。n个=每组9-12人。^***第页600 IEQ与600 IEQ DFO的差异小于0.001。

**图3。**
DFO改善了大量人胰岛移植的结果。（A） 2000年对照培养胰岛IEQ治愈61%的小鼠；2000年，DFO培养胰岛的IEQ治愈了72%，接受DFO培养的胰岛和DFO注射（DFO+I）的小鼠治愈了94%(第页=ns）。（B）在治愈的小鼠中，DFO处理的胰岛和DFO处理胰岛加上DFO注射的受体小鼠中，出现糖耐量受损（IGT）或糖尿病（DM）的小鼠越来越少。（C）总的来说，与对照组相比，两个DFO组的受者具有正常葡萄糖耐量（NGT）的百分比较高。（D） DFO组成功移植患者的随机血糖水平低于对照组。n个=每组8-10人。*第页< 0.05,**第页< 0.01. GTT，葡萄糖耐量试验。

**图4。**
DFO在β-HIF-1α胰岛移植中无效。两组的胰岛在移植前暴露于5%的氧气中2小时，无论是否进行DFO治疗。（A）当用DFO培养胰岛时，Floxed-control受体在移植后的血糖值有所提高。（B）当胰岛与DFO培养时，β-HIF-1α缺失的移植没有改善。n个=每组4-6人。^**第页与对照培养胰岛相比，<0.01。

**图5。**
DFO作用机制。（A）在常氧和5%氧气条件下，DFO处理人胰岛显著增加了葡萄糖氧化。（B）与对照培养物（灰条）相比，用DFO（白条）预处理可提高暴露于1%氧气中的胰岛的ATP含量。（C）乳酸浓度没有改变。（D） 24小时对照移植中的半胱天冬酶3裂解和胰岛素染色。比例尺：50μm。（E） 24小时DFO移植中caspase 3裂解和胰岛素染色（F）对裂解caspase 3/胰岛素+移植物面积的定量显示，与对照组相比，DFO组的凋亡面积显著减少*（第页*< 0.05). （G） CD31染色在DFO处理的胰岛移植物中显著高于对照组移植物面积的比例。（H）移植物中CD31染色的代表性例子表明，在高比例的胰岛中CD31着色消失。箭头表示CD31染色区域。^**第页< 0.01; *第页< 0.05. DFO+I、DFO+注射组。

**图6。**
移植后28天DFO的作用机制。（A）移植后28天，与对照组相比，DFO和DFO+注射液（DFO+I）移植组的β细胞体积显著增加。（B） 28天时对照移植物的低倍图像。（C） 28天时DFO移植物的低倍图像。（D） 28天时，DFO处理的移植物的CD31染色显著高于对照移植物。

**图7。**
HIF-1α和DFO改变基因表达。（A） β-HIF-1α缺失胰岛（黑条）显示促凋亡基因BCL-2相关X蛋白的表达增加*（巴克斯）*和BCL2-接触者/杀手1（贝克）抗凋亡基因B细胞淋巴瘤2的表达下降趋势*（Bcl-2）*与控件比较（灰色条）(n个=每组6个）。（B）葡萄糖摄取基因葡萄糖转运蛋白1的表达增加*（GLUT1）*和*GLUT2公司*v-akt小鼠胸腺瘤病毒癌基因同源物2（AKT2）和胰岛素受体底物2（IRS2）与对照培养胰岛（白条）相比，用DFO（黑条）培养的人类胰岛中存在。β-细胞存活基因(n个=6/组）由低剂量IL-1β诱导，但β-HIF-1α胰岛对（C）胰腺和十二指肠同源盒1的诱导受损或缺失*（Pdxl）*，（D）B细胞淋巴瘤*（Bcl-xl）*、和（E）*Bcl2公司*（F）DFO和缺氧都增加了人胰岛mRNA的表达*第页< 0.05;^**第页< 0.01;^***第页< 0.001.

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