Interleukin-17 signaling in inflammatory, Kupffer cells, and hepatic stellate cells exacerbates liver fibrosis in mice

doi:10.1053/j.gastro.2012.05.049

.2012年9月；143（3）：765-776.e3。

doi:10.1053/j.gastro.2012.05.049。 Epub 2012年6月8日。

炎症细胞、Kupffer细胞和肝星状细胞中的白细胞介素-17信号通路加剧小鼠肝纤维化

附属公司

¹加利福尼亚大学圣地亚哥分校医学院医学系，加利福尼亚州拉荷亚；山东大学齐鲁医院肝病科，济南，中国。
²山东大学齐鲁医院肝病科，济南，中国。
^三加州大学圣地亚哥分校医学系，加州拉霍亚医学院。
⁴加州大学圣地亚哥分校医学院药理学和病理学系，加利福尼亚州拉霍亚。
⁵加利福尼亚大学圣地亚哥分校医学院医学系，加利福尼亚州拉荷亚；韩国首尔成均馆大学医学院三星医疗中心医学系。
⁶加利福尼亚大学圣地亚哥分校医学院医学系，加利福尼亚州拉荷亚；德国亚琛大学医院医学三部。
⁷加利福尼亚大学圣地亚哥分校医学院医学系，加利福尼亚州拉荷亚；日本京都京都大学医学研究生院外科。
⁸加利福尼亚大学圣地亚哥分校医学院医学系，加利福尼亚州拉荷亚；奥地利维也纳医科大学生理药理学中心药理学研究所。
⁹奥地利维也纳医科大学生理药理学中心药理学研究所；瑞士伯尔尼国际医院内脏外科和医学部。
¹⁰加利福尼亚州拉荷亚过敏和免疫学研究所炎症生物学部。
¹¹加利福尼亚大学圣地亚哥分校医学院医学系，加利福尼亚州拉荷亚。电子地址：tkisseleva@ucsd.edu。

PMID： 22687286
预防性维修识别码： PMC3635475型
内政部： 10.1053/j.gastro.2012.05.049

炎症细胞、Kupffer细胞和肝星状细胞中的白细胞介素-17信号通路加剧小鼠肝纤维化

范丽梦等。胃肠病学. 2012年9月.

.2012年9月；143（3）：765-776.e3。

doi:10.1053/j.gastro.2012.05.049。 Epub 2012年6月8日。

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¹加利福尼亚大学圣地亚哥分校医学院医学系，加利福尼亚州拉荷亚；山东大学齐鲁医院肝病科，济南，中国。
²山东大学齐鲁医院肝病科，济南，中国。
^三加利福尼亚大学圣地亚哥分校医学院医学系，加利福尼亚州拉荷亚。
⁴加州大学圣地亚哥分校医学院药理学和病理学系。
⁵加利福尼亚大学圣地亚哥分校医学院医学系，加利福尼亚州拉荷亚；韩国首尔成均馆大学医学院三星医疗中心医学系。
⁶加利福尼亚大学圣地亚哥分校医学院医学系，加利福尼亚州拉荷亚；德国亚琛大学医院医学三部。
⁷加利福尼亚大学圣地亚哥分校医学院医学系，加利福尼亚州拉荷亚；日本京都京都大学医学研究生院外科。
⁸加利福尼亚大学圣地亚哥分校医学院医学系，加利福尼亚州拉荷亚；奥地利维也纳医科大学生理药理学中心药理学研究所。
⁹奥地利维也纳医科大学生理药理学中心药理学研究所；瑞士伯尔尼国际医院内脏外科和医学部。
¹⁰加利福尼亚州拉荷亚过敏和免疫学研究所炎症生物学部。
¹¹加利福尼亚大学圣地亚哥分校医学院医学系，加利福尼亚州拉荷亚。电子地址：tkisseleva@ucsd.edu。

PMID： 22687286
预防性维修识别码： PMC3635475型
内政部： 10.1053/j.gastro.2012.05.049

摘要

背景和目标：白细胞介素（IL）-17信号转导与肺和皮肤纤维化有关。我们研究了IL-17信号在小鼠肝纤维化发病机制中的作用。

方法：利用肝损伤的胆汁淤积和肝毒性模型，我们比较了野生型小鼠、IL-17RA（-/-）小鼠和免疫和Kupffer细胞中IL-17信号缺失的骨髓嵌合体小鼠（IL-17RA（-/-/）到野生型和IL-17A（-/--）肝纤维化的发展或肝常驻细胞（野生型至IL-17RA（-/-）小鼠）。

结果：作为对肝损伤的反应，Il-17A及其受体的水平升高。IL-17A增加似乎通过激活炎症细胞和肝常驻细胞促进纤维化。IL-17信号通路促进炎症细胞产生IL-6、IL-1和肿瘤坏死因子-α，并增加转化生长因子-1（一种纤维生成细胞因子）的表达。IL-17通过激活信号转导子和转录激活子3（Stat3）信号通路直接诱导肝星状细胞产生I型胶原。肝星状细胞中缺乏Stat3信号的小鼠（GFAPStat3（-/-）小鼠）不易发生纤维化。此外，免疫细胞中IL-23的缺失可减轻肝纤维化，而IL-22的缺失可加重肝纤维化。给予IL-22和IL-17E（IL-25，IL-23的负调节因子）保护小鼠免受胆管结扎诱导的肝纤维化。

结论：IL-17通过多种机制诱导小鼠肝纤维化。阻断这些通路的试剂可能被开发成肝硬化患者的治疗药物。

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利益冲突：无需申报

数字

**图1。IL-17RA强烈抑制肝纤维化的发展^−/−老鼠**
（A）肝纤维化期间IL-17A和IL-17F、IL-17RA和IL-17 C基因的表达上调。数据是BDL（n=10）和CCl全肝mRNA表达的折叠诱导₄-治疗组（n=10）小鼠与对照组小鼠相比，*p<0.01。纤维化肝损伤与BDL（5天，n=6；10天，n=5）和CCl中检测到的血清IL-17A增加有关₄-ELISA法处理（8周，n=5）小鼠，**p<0.05。（B） BDL和CCl的发展₄-IL-17RA抑制诱导的肝纤维化^−/−老鼠。野生型小鼠（未经治疗的n=3）、BDL（n=10）和CCl的肝脏₄-治疗组（n=10）和IL-17RA^−/−小鼠（未治疗n=3）、BDL（n=9）和CCl₄-处理（n=10）后，通过H&E、天狼星红和α-SMA染色进行分析并量化（*p<0.01）。使用×10物镜显示亮场显微照片。肝功能通过ALT进行评估，*p<0.01。（C） BDL和CCl的全肝纤维化基因表达下调₄-经治疗的IL-17RA^−/−小鼠与野生型小鼠的比较。数据显示为与未经治疗的小鼠相比，mRNA诱导倍数，*p＜0.02。（D）在BDL-和CCl患者的肝脏中检测到α-SMA蛋白表达减少₄-经治疗的IL-17RA^−/−小鼠与野生型小鼠进行比较。

**图2。纤维化肝中IL-17A/IL-17RA信号通路由免疫细胞、KC和HSC介导**
（A）肝T细胞是纤维化肝脏中IL-17A的主要来源。假小鼠（n=3）和BDL野生型小鼠（n=3）的淋巴组分为*在体外*用PMA（100ng/ml）+离子霉素（500ng/ml。进一步分析CD45中IL-17A的表达⁺，CD3⁺，CD4⁺，CD8a⁺，TCRγδ⁺，TCRβ⁺，NK1.1⁺，CD11b⁺细胞。显示了具有代表性的点图。（B）原发性野生型肝细胞，静止和*在体外*激活的HSC和KC被IL-17A（10ng/ml）、IL-17F（10ng/ml）或两者的组合刺激。与未处理的细胞相比，IL-17细胞因子/受体的mRNA水平和炎症基因表达显示为倍数诱导，*p<0.01，**无显著性。

**图3。选择性消融炎症细胞+KC和肝常驻细胞中的IL-17信号导致抑制BDL诱导的肝纤维化**
（A）比较BM嵌合体小鼠肝纤维化的发展。BDL损伤的肝脏Wt→Wt（n=7），IL-17A^−/−→重量（n=10），重量→IL-17RA^−/−（n=10）、IL-17RA^−/−→重量（n=10）和IL-17RA^−/−→ IL-17RA^−/−（n=8）小鼠通过H&E、天狼星红染色和α-SMA免疫组化进行分析。使用×10物镜显示了典型的亮场显微照片。（B） BM嵌合体小鼠天狼星红染色和α-SMA免疫组织化学定量。结果显示，与假对照Wt→Wt小鼠相比，折叠诱导。（每组BMT小鼠与BDL损伤的wt小鼠进行比较，p<0.01。Wt→IL-17RA小鼠，p<0.05）。（C） BDL-operated IL-17A使整个肝脏中的成纤维mRNA下调^−/−→重量、重量→IL-17RA^−/−或IL-17RA^−/−→wt小鼠，与BDL操作的wt→wt小鼠相比（p<0.01）。与假Wt→Wt小鼠相比，数据显示为折叠诱导。（D） Western blot评估α-SMA蛋白的表达在Wt→IL-17RA中逐渐下调^−/−>白介素-17A^−/−→重量>IL-17RA^−/−→重量>IL-17RA^−/−→IL-17RA^−/−老鼠。显示了具有代表性的图像。

**图4。IL-17A通过Stat3促进HSC活化为肌成纤维细胞**
（A） IL-17A诱导原代小鼠HSC中p65和Stat3的核移位。HSC（5×10⁵细胞）用IL-17A（10 ng/ml）、TNF-α（20 ng/ml。（B） IL-17A刺激HSC表达胶原-α1（I）。从Col-GFP或Col-GFP-中分离出初级小鼠qHSC^{IL-17RA−/−}小鼠，在1%FSC中用IL-17A（10 ng/ml）或TGF-β1（3 ng/ml）刺激48小时。计算上调胶原蛋白-α1（I）-GFP的细胞百分比，p<0.05。使用×20物镜显示代表性图像。（C） IL-17A、IL-6和瘦素的成纤维特性。在用IL-17A（10ng/ml）、IL-6（30ng/ml）或瘦素（100ng/ml）处理4小时的HSC中检测成纤维mRNA表达。IL-17A诱导HSC中IL-6的产生。在缺乏IL-6的IL-17A刺激的HSC培养物中（使用抗IL-6抗体；0.5μg/ml），评估IL-17A对胶原-α1（I）mRNA表达的直接影响*p<0.01，**p<0.05，ns–不显著。（D） IL-17A激活HSC中的Stat3。HSC中Stat3的缺失是通过GFAP-Cre小鼠与悬浮Stat3杂交实现的^{飞行/飞行}小鼠=GFAP^{状态3−/−}老鼠。从GFAP中分离出qHSC^{状态3−/−}或Stat3^{飞行/飞行}wt小鼠，用IL-17A（10 ng/ml）或TGF-β1（3 ng/ml。使用×20物镜显示代表性图像。（E）在Stat3缺乏的HSC中，IL-17依赖性胶原-α1（I）表达受损。主要野生型（Stat3^{飞行/飞行})和GFAP统计数据不足的HSC^{状态3−/−}小鼠在DMEM+10%FCS中培养18小时，并用IL-17A刺激8小时（在1%FSC中为10 ng/ml），测量胶原蛋白-α1（I）表达的mRNA水平，*p<0.01。

**图5。Stat3缺陷HSC的激活减少**
（A）使用小鼠全基因组微阵列（Suppl.Methods）与qHSC相比，在aHSC中检测到Stat3、IL-17RA、IL-6RA、OSM-R和LIF-1-R的上调，但未检测到Stat1或IL-10Ra/b的上调。mRNA水平是多个探针的平均值（p<0.01）。（B） GFAP可减轻肝纤维化的发展^{状态3−/−}小鼠与野生型Stat3的比较^{飞行/飞行}老鼠。野生型小鼠（未经治疗（n=2）、BDL（n=4）和CCl的肝脏₄-治疗（n=4），和GFAP^{状态3−/−}小鼠（未经治疗（n=2）、BDL（n=5）和CCl₄-受伤（n=6）），通过天狼星红染色、α-SMA和Desmin免疫染色进行分析，并量化（阳性面积百分比，*p<0.01，**p<0.05）。使用×10物镜显示了典型的亮场显微照片。（C） Stat3缺乏型和野生型原发性HSC为*在体外*用IL-17A刺激（10 ng/ml，4 h）。Stat3中激活a-SMA和Col1a1 mRNA以及产生细胞因子HGF、TGF-β1、PDGF、IL-6 mRNA的能力受损^−/−HSC与wt HSC相比*p<0.001，**p<0.005，ns-不显著。

**图6。IL-23和IL-22在肝纤维化中具有相反的作用**
（A）用ELISA法检测BDL（10天）IL-17RA患者血清IL-17A、IL-17E（IL-25）、IL-17-F、IL-6和IL-22^−/−小鼠与野生型小鼠（p<0.01，p<0.05）。（B）在BDL（10天）IL-17RA中检测肝脏IL-17A、IL-17F、IL-23和IL-22 mRNA水平^−/−小鼠与野生型小鼠（p<0.05）（C）BM嵌合CCl的肝脏₄-治疗体重→体重（n=5），IL-17A^−/−→重量（n=6），白介素-22^−/−→wt（n=6）和IL-23^−/−→采用天狼星红、α-SMA染色法对体重（n=6）小鼠进行分析。使用×10物镜显示亮场显微照片。天狼星红和α-SMA染色定量显示，mRNA表达（与BDL wt小鼠相比，p<0.05）。与油控Wt→Wt小鼠相比，mRNA表达是折叠诱导的。（D）根据天狼星红（Sirius Red）和α-SMA的表达，计算BM嵌合体小鼠对肝损伤反应的肝纤维化抑制百分比（与Wt→Wt小鼠相比，为100%，p<0.01）。IL-17RA对肝纤维化的抑制作用最强^−/−→IL-17RA^−/−小鼠，Wt→IL-17RA对肝纤维化的抑制作用最小^−/−老鼠。IL-22中检测到纤维化增加^−/−→wt小鼠。（E）服用IL-22和IL-17E可减轻肝纤维化。每天用IL-22（0.5μg/只，n=4）、IL-17E（0.5μg/m只，n=5）或载体（PBS）处理BDL小鼠7天，用天狼星红和α-SMA染色分析组织；显示了mRNA表达（与BDL wt小鼠+PBS相比，p＜0.05）。

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中的注释

Th17细胞通过靶向多种细胞类型调节肝纤维化：多鸟一石。
高B、韦斯曼A。 Gao B等人。胃肠病学。2012年9月；143(3):536-539. doi:10.1053/j.gastro.2012.07.031。Epub 2012年7月24日。胃肠病学。2012 PMID：22842060 没有可用的摘要。

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1. Seki E、De Minicis S、Osterreicher CH等。TLR4增强TGF-β信号转导和肝纤维化。2007年《国家医学》；13:1324–32.-公共医学
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1. Steinman L.T（H）17的简史，这是T（H。2007年《国家医学》；13:139–45.-公共医学
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[7] Steinman L.T（H）17的简史，这是T（H。2007年《国家医学》；13:139–45.-公共医学

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